Beim fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom ist die Gabe von Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) in Kombination mit einer klassischen endokrinen Therapie mittlerweile zum Standard geworden. Zwei CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib und Ribociclib) sind für diese Indikation bereits zugelassen, eine dritte (Abemaciclib) steht kurz davor. Beim ASCO-Kongress wurden zu allen drei Substanzen interessante neue Resultate vorgestellt.
MONARCH 2: Abemaciclib auch bei prä- bzw. peri-menopausalen Frauen wirksam
Dass die Zugabe von Abemaciclib zu Fulvestrant nach einem Progress unter einer endokrinen Therapie das progressionsfreie Überleben verlängert (von median 9,3 auf 16,4 Monate mit einer Hazard Ratio von 0,553; p < 0,0000001), war in der Phase-III-Studie MONARCH 2 bereits beim ASCO-Kongress vor einem Jahr gezeigt worden [1]. Patrick Neven, San Francisco, konnte in diesem Jahr Subgruppenanalysen, insbesondere für die 114 in die Studie eingeschlossenen prä- und peri-menopausalen Patientinnen präsentieren [2]: Diese Patientinnen hatten zusätzlich zu Fulvestrant einen GnRH-Agonisten erhalten. Bei einer 2 : 1-Randomisierung auf Fulvestrant/Abemaciclib versus Fulvestrant/Plazebo war beim progressionsfreien Überleben im experimentellen Arm der Medianwert noch nicht erreicht, während er im Plazeboarm bei lediglich 10,2 Monaten lag (HR 0,446; 95%-Konfidenzintervall 0,264–0,754; p = 0,002). Die Ansprechrate war durch Abemaciclib von 28,6% auf 60,8% (darunter zwei Komplettremissionen) etwas mehr als verdoppelt worden (p = 0,006).Die häufigste Nebenwirkung war – wie von Abemaciclib mittlerweile bekannt – eine Diarrhö (87,3% vs. 23,8%), gefolgt von Neutropenien (59,2% vs. 7,1%) und Leukopenien (43,7% vs. 4,8%).
MONALEESA 3: Ribociclib hilft auch bei Hormontherapie-naiven Patientinnen
In der MONALEESA-3-Studie wurden nur postmenopausale Patientinnen eingeschlossen, die vorher höchstens eine endokrine Therapie erhalten haben durften, aber auch komplett therapienaiv sein konnten. Sie wurden ebenfalls im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, Fulvestrant in Kombination mit Ribociclib oder Plazebo zu erhalten, so Dennis Slamon, Los Angeles (s. a. nebenstehendes Interview; [3]). Insgesamt war die Kombinationbeim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben mit median 20,5 versus 12,8 Monaten deutlich und signifikant überlegen. Das galt auch für alle untersuchten Subgruppen, insbesondere unabhängig davon, ob die Patientinnen die Therapie in der Erstlinie oder nach einer vorangegangenen endokrinen Therapie erhalten hatten: In beiden Fällen lag die Hazard Ratio bei rund 0,57. In Absolutwerten schnitten die Patientinnen, die in der Erstlinie behandelt wurden, besser ab: Bei ihnen war unter Ribociclib/Fulvestrant der Medianwert noch nicht erreicht, während er unter Plazebo/Fulvestrant 18,3 Monate betrug; die Subgruppe von Frauen, die bereits endokrin behandelt war, schnitt mit median 14,6 versus 9,1 Monaten deutlich schlechter ab, aber auch hier war Ribociclib mit einer deutlichen und signifikanten Verlängerung assoziiert.
PALOMA 3: Resistenzmechanismen entwickeln sich gegen Palbociclib und Fulvestrant
Auch der dritte derzeit in Gebrauch befindliche CDK4/6-Inhibitor, Palbociclib, wurde in der PALOMA-3-Studie in Kombination mit Fulvestrant gegen das Anti-Östrogen alleine getestet. Mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 11,2 versus 4,6 Monaten und einer Hazard Ratio von 0,497 (p < 0,0000001) bewegte sich der Nutzen der CDK4/6-Inhibition in der gleichen Größenordnung wie für die beiden anderen Medikamente aus dieser Substanzklasse [4]. In einer Subgruppe wurde zirkulierende Tumor-DNA aus Blutproben gewonnen und auf mögliche Resistenzmechanismen untersucht, wie Nicholas Turner, London, in Chicago berichtete [5]:
Dabei fanden sich Treibermutationen in den Genen PIK3CA und ESR1 sowie weitere onkogene Mutationen in geringerer Frequenz in beiden Armen, sodass diese Veränderungen eher mit der Entwicklung einer Resistenz gegen Fulvestrant zusammenhängen dürften. Dagegen wurden nur bei wenigen Patientinnen (4,8%) und ausschließlich in der Palbociclib-Gruppe und nach Beginn der Therapie Mutationen im RB1-Gen gefunden, die zu einem Funktionsverlust dieses Tumorsuppressor-Gens führen. Offenbar, so Turner, kommt es unter der Therapie zur Evolution von Resistenzmutationen, die beide Medikamente – Fulvestrant bzw. Palbociclib – betreffen und eine Resistenz dagegen hervorrufen können.