Neuigkeiten zu gastrointestinalen Tumoren

ASCO 2018, Chicago/WCGC 2018, Barcelona

Der Kongress, der 1999 als “Perspectives in Colorectal Cancer” gegründet wurde, findet seit 2006 mit einem breiteren Themenspektrum unter dem Label der European Society for Medical Oncology (ESMO) als “ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer” (WCGC) alljährlich im Sommer in Barcelona statt. Da das nur wenige Wochen nach der ASCO-Jahrestagung ist, gibt es bei den Themen naturgemäß Überschneidungen, aber der Spezialkongress dient darüber hinaus dem noch intensiveren fachlichen Austausch, den in diesem Jahr 3.500 Teilnehmer aus 120 Ländern pflegten. Wir bringen eine Auswahl an Beiträgen, die zum Teil geeignet sind, die onkologische Praxis zu verändern.


Schlüsselwörter: Cholangiokarzinom, Magenkarzinom, Pankreaskarzinom, kolorektales Karzinom.


Cholangiokarzinom

Eindrucksvolles Ansprechen mit einem FGFR-Inhibitor … 

TAS-120, ein irreversibler Inhibitor der Tyrosinkinasen von sämtlichen vier Subtypen des Rezeptors für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGFR1–4), hat sich in präklinischen Untersuchungen als wirksam gegenüber Zellen von Tumoren mit FGFR-Aberrationen erwiesen, auch bei Tumoren, die gegen andere FGFR-Inhibitoren resistent geworden waren. In einer globalen Phase-I-Basketstudie hatten Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren steigende Dosen von TAS-120 erhalten. In Barcelona präsentierte Funda Meric-Bernstam, Houston, die Daten von 45 Patienten mit einem vorbehandelten Cholangiokarzinom, das Aberrationen des FGF oder seines Rezeptors aufweisen musste [1]. 

20 von 28 Patienten (71%) mit Fusionen, in denen der FGFR2-Rezeptor involviert war, zeigten ein Schrumpfen ihres Tumors, bei sieben (25%) war das eine objektive Remission nach den RECIST-Kriterien. Sechs von ihnen sind weiter in Behandlung, und bei einem dauert die partielle Remission bereits mehr als ein Jahr an. Von 17 Patienten mit anderen FGFR-Mutationen erreichten drei eine partielle Remission. Auch Patienten, bei denen zuvor andere FGFR-Inhibitoren versagt hatten, waren unter den Respondern. 

Das Ansprechen insbesondere bei den Patienten mit FGFR2-Mutationen ist so eindrucksvoll, so Meric-Bernstam, dass trotz der beträchtlichen Toxizität (Grad-3/4-Nebenwirkungen bei 51% der Patienten) derzeit eine Phase-II-Studie zu TAS-120 bei diesem Kollektiv initiiert wird.

… und einem PD-1-Immun­checkpoint-Inhibitor

Ebenfalls in der Situation des ersten Rezidivs, für die es bisher keinen etablierten Therapiestandard gibt, wurde in einer Phase-II-Studie der PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab untersucht [2]. Von 29 auswertbaren Patienten, so Richard Kim, Tampa, erzielten fünf (17%) eine partielle Remission und elf (38%) eine Krankheitsstabilisierung. Bei zwei der Responder dauert die Remission mittlerweile seit über einem Jahr an, das mediane progressionsfreie Überleben liegt bei 3,5 Monaten, die 6-Monats-Gesamtüberlebensrate bei 76,3%. Diese vielversprechenden Daten, so Kim, rechtfertigen eine randomisierte Studie, in der diese Therapie in dieser Indikation genauer untersucht werden soll.

Magenkarzinom

Orale Chemotherapie beim fort­geschrittenen Magenkarzinom

Die orale Kombinationstherapie aus Trifluridin und Tipiracil ist beim refraktären metastasierten kolorektalen Karzinom zugelassen, hat aber auch in einer japanischen Phase-II-Studie vielversprechende Aktivität beim refraktären Magenkarzinom gezeigt. Unter Federführung von Josep Tabernero, Barcelona, wurde die Kombination deshalb nun in der Phase-III-Studie TAGS bei Patienten mit stark vorbehandeltem, metastasiertem Magenkarzinom getestet [3].

Die 507 Patienten, die mindestens zwei Chemotherapien erhalten haben mussten, wurden im Verhältnis 2 : 1 randomisiert Trifluridin/Tipiracil oder Plazebo zu erhalten und zusätzlich in beiden Armen die beste verfügbare Supportivtherapie. Beim progressionsfreien Überleben war der Unterschied zwischen experimentellem und Kontrollarm mit 2,0 versus 1,8 Monaten minimal, aber trotz allem signifikant (HR 0,57; p < 0,0001), beim Gesamtüberleben fiel er mit median 5,7 versus 3,6 Monaten etwas deutlicher aus (HR 0,69; p = 0,0003). Grad-3/4-Nebenwirkung waren im Verum-Arm mit 79,4% sehr häufig, aber auch im Plazebo-Arm litten 57,7% der Patienten daran. Allerding entwickelten von den 38,1% aller Patienten mit Grad-3/4-Neutrope­nien lediglich sechs (1,8%) eine febrile Neutropenie vom Grad 3 oder höher. 

Angesichts der nur sehr limitierten Möglichkeiten für diese stark vorbehandelten Patienten, so Tabernero, stellt die Fixkombination aus Trifluridin und Tipiracil eine durchaus bedenkenswerte Option dar.

Lang anhaltende Remissionen mit Pembrolizumab

Beim Magenkarzinom ist die immun­onkologische Therapie bereits im Stadium der Phase-III-Studie angekommen: Nach positiven Signalen in den Studien KEYNOTE-012 und –059 erhielten in der KEYNOTE-061-Studie insgesamt 592 mit einer Chemotherapie vorbehandelte Patienten mit Karzinomen des Magens oder des ösophago-gastralen Übergangs randomisiert entweder Pembrolizumab oder Paclitaxel [4]. Wie Kohei Shitara, Kashiwa, in Barcelona berichtete, war die Immuntherapie mit einer medianen Gesamtüberlebensdauer von 9,1 versus 8,3 Monaten leicht, aber nicht signifikant überlegen (HR 0,82; p = 0,042). Es gab keine Unterschiede beim progressionsfreien Überleben oder beim Ansprechen, aber die Dauer des Ansprechens war unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie deutlich länger (median 18,0 vs. 5,2 Monate). Der Effekt der Immuntherapie war stärker ausgeprägt bei Patienten mit einem ECOG-Performancestatus von 0 sowie bei solchen mit stärkerer PD-L1-Expression und mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H). Derzeit laufen weitere Studien zu dieser Indikation mit Pembrolizumab als Monotherapie sowie als Komponente von Kombinationsprotokollen. 

Pankreaskarzinom

FOLFIRINOX auch in der Adjuvanz hochwirksam

In der Erstlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms hat sich die Dreifach-Kombinationstherapie aus 5-Fluorouracil, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) der Monotherapie mit Gemcitabin sowohl beim progressionsfreien als auch beim Gesamtüberleben als überlegen erwiesen [5]; aber die Therapie ist toxisch und kann nur von Patienten mit gutem Performancestatus toleriert werden. Eine modifizierte Version davon (mFOLFIRINOX) verzichtet auf die Bolus-Gabe von Fluorouracil und hat sich bei gleicher Wirksamkeit als besser verträglich – mit weniger hämatologischer Toxizität und weniger Diarrhö – erwiesen [6]. 

Damit ging eine französisch-kanadische Studiengruppe nun in ihrer Phase-III-Studie PRODIGE 24/CCTG PA.6 in die adjuvante Situation und randomisierte in 77 Zentren 493 Patienten mit pan­kreatischem Adenokarzinom, die sich einer R0- oder R1-Resektion unterzogen hatten, entweder zwölf Zyklen des modifizierten FOLFIRINOX-Protokolls oder sechs Zyklen Gemcitabin zu erhalten [7]. Nach median 30,5 Monaten war die intensivere Therapie in jeder Hinsicht überlegen, so Thierry Conroy, Nancy, bei der ASCO-Tagung in Chicago: beim krankheitsfreien Überleben mit median 21,6 versus 12,8 Monaten (Hazard Ratio 0,59; 95%-Konfidenzintervall 0,47–0,74; p < 0,0001), beim Gesamtüberleben mit median 54,4 versus 34,8 Monaten (HR 0,66; 95%-KI 0,49–0,89; p = 0,03) ebenso wie beim Metastasen-freien Überleben mit 30,4 versus 17,7 Monaten (HR 0,59; 95%-KI 0,46–0,76; p < 0,0001). Drei Viertel der Patienten im experimentellen Arm berichteten über Grad-3/4-Nebenwirkungen, aber auch im Gemcitabin-Arm waren es etwas über die Hälfte (jeweils 12% Grad-4-Toxizitäten, ein Todesfall im Gemcitabin-Arm). 

Die Überlegenheit bezüglich aller dieser Parameter war in sämtlichen untersuchten Subgruppen erkennbar, inte­ressanterweise auch bei Patienten mit nur einer R1-Resektion. Deshalb, so Conroy, sollte das modifizierte FOLFIRINOX bei geeigneten Patienten in gutem Allgemeinzustand künftig als adjuvante Standardtherapie nach einer erfolgreichen Resektion eines Pankreaskarzinoms gelten.

Liposomales Irinotecan: Auf den Ernährungszustand achten!

In der Rezidivsituation nach Gemcitabin-Erstlinientherapie konnte pegyliertes liposomales Irinotecan (nal-Iri) in der Phase-III-Studie NAPOLI-1 das Gesamtüberleben der Patienten von median 4,2 auf 6,1 Monate um rund die Hälfte verlängern (HR 0,67; p = 0,012; [8]). In einer Subgruppenanalyse, die Teresa Macarulla-Mercadé, Barcelona, beim WCGC vorstellte, wurden Störungen von Ernährung und Metabolismus, die genaue Tumorlokalisation, das Vorliegen eines Gallengang-Stents sowie die Qualität des Ansprechens auf die Erstlinientherapie berücksichtigt [9]. Lediglich Appetitlosigkeit, die zu Beginn der Behandlung bei 77 der 417 Patienten registriert worden war, war mit einem signifikanten Verlust an Überlebenszeit assoziiert (median 3,6 vs. 5,3 Monate gegenüber Patienten mit normalem Appetit; HR 1,65; p < 0,001). Die anderen Stratifizierungsfaktoren übten keinen Einfluss auf die Prognose der Patienten aus.

Das sollte Anlass sein, so Macarulla-Mercadé, bei Patienten mit reduziertem Appetit entsprechend einzugreifen, um die Ernährungssituation in eine positive Richtung zu verändern.

Kolorektales Karzinom

Regorafenib auch in der täglichen Praxis wirksam

Die Zulassung des Kinasehemmers Regorafenib beruht auf den Phase-III-Studien CORRECT und CONCUR, in denen er das Gesamtüberleben von Patienten mit kolorektalem Karzinom, die gegen Standardtherapien refraktär waren, signifikant verlängerte. Die zugelassene Dosierung liegt bei 160 mg/d, die immer drei Wochen lang gegeben wird, worauf eine einwöchige Pause folgt. In der pro­spektiven globalen Phase-IV-Studie CORRELATE sollte die Anwendung von Regorafenib im Alltag untersucht werden [10]. Eingeschlossen wurden in 13 Ländern in Europa, Lateinamerika und Asien 1.037 Patienten, die Regorafenib entsprechend der zugelassenen Indikation erhielten. Die mediane Behandlungsdauer lag bei zweieinhalb Monaten, aber interessanterweise bekamen nur 57% der Patienten bereits initial die volle Dosis von 160 mg/d, bei 30% waren es hingegen nur 120 mg und bei 12% 80 mg. Lediglich 35% aller Patienten hatten im Verlauf keine Dosismodifikationen.

Das Gesamt- und das progressionsfreie Überleben lag mit median 7,6 bzw. 2,8 Monaten im Bereich dessen, was in den Phase-III-Studien beobachtet wurde, so Michel Ducreux, Villejuif. Die häufigsten Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Fatigue (10%), Hypertonus (8%) und Hand-Fuß-Reaktionen (7%), die in der Regel auf Regorafenib zurückgeführt wurden. Etwa jeder hundertste Patient verstarb vermutlich im Zusammenhang mit der Therapie. Diese Inzidenzen erscheinen teilweise niedriger als in den bisherigen klinischen Studien, so Ducreux, sodass man sich überlegen sollte, die initiale Dosis niedriger als bei 160 mg/d anzusetzen, wie das bei beinahe der Hälfte der Patienten in dieser Beobachtungsstudie geschehen war.

Regorafenib bei einschleichender Dosierung besser verträglich

Diese offenbar verbreitete Praxis griffen US-amerikanische Onkologen bereits in einer multizentrischen Phase-II-Studie auf, in der 123 Patienten randomisiert wurden, entweder die konventionelle Dosierung zu bekommen oder mit 80 mg/d zu beginnen und die Dosis im Wochenabstand zu erhöhen [11]. Primärer Endpunkt war laut T. Bekaii-Saab, Scottsdale, der Anteil der Patienten, die einen dritten 4-Wochen-Zyklus der Behandlung begannen, und er war im Arm mit der reduzierten Startdosis mit 43% signifikant höher als im Kontrollarm mit 25% (p = 0,028). Die Behandlung mit erniedrigter Startdosis war nicht weniger wirksam – im Gegenteil war hier das Gesamtüberleben sogar länger, mit median 9,0 versus 5,0 Monaten, auch wenn dieser Unterschied nicht signifikant ausfiel (p = 0,094).

In einer zweiten Randomisierung hatten die Patienten in beiden Armen ein topisches Kortikosteroid (Clobetasol) entweder präemptiv für zwölf Wochen oder nur bei Bedarf, d. h. bei Auftreten von Hand-Fuß-Reaktionen, bekommen. Derartige Reaktionen waren nach prä-emptiver Gabe seltener, insbesondere während des zweiten Zyklus von Regorafenib, aber diese Strategie bedarf noch weiterer Untersuchungen, so die Autoren. Die einschleichende Dosierung des Kinase-Inhibitors stellt ihrer Meinung nach aber einen neuen Standard in der Behandlung mit diesem Medikament dar.

Checkpoint-Inhibitor plus VEGF-Antikörper bei Mikrosatelliten-stabilem CRC nicht wirksam

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit Mikrosatelliten-Stabilität (MSS) haben eine schlechte Prognose, wenn sie erst einmal gegen Chemotherapien refraktär geworden sind. Regorafenib ist eine der wenigen Optionen, die in dieser Situation noch zur Verfügung stehen, aber die Überlebenszeiten sind auch damit begrenzt. In der amerikanisch-europäischen Phase-III-Studie IMblaze370 wurde Regorafenib daher randomisiert mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab verglichen, der einen gehemmten T-Zell-Angriff auf Tumorzellen initiieren und verstärken soll [12]. In einem dritten Arm, der doppelt so viele Patienten umfasste wie die beiden anderen, wurde Atezolizumab mit dem MEK-Inhibitor kombiniert, dem über die Blockade des MAPK-Signalwegs ebenfalls eine immunstimulierende Wirkung nachgesagt wird. In der primären Analyse, die Johanna Bendell, Nashville, in Barcelona präsentierte, konnte sie allerdings für keinen der beiden experimentellen Arme einen Überlebensvorteil gegenüber dem Regorafenib-Arm nachweisen (Medianwert 8,9 Monate für Atezolizumab plus Cobimetinib versus 8,5 Monate für Regorafenib; HR 1,00; p = 0,987). Für die Monotherapie mit dem PD-L1-Inhibitor lag der Wert sogar nur bei 7,1 Monaten. Sofern sich also nicht prädiktive Biomarker finden lassen, mit denen man Subgruppen von Patienten definieren kann, die von der Immuntherapie stärker profitieren, ist diese Strategie nicht geeignet, refraktären Patienten weiterzuhelfen.

Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit Bevacizumab?

Beim kolorektalen Karzinom ist Tri­fluridin/Tpiracil für refraktäre oder für eine Chemotherapie nicht geeignete Patienten zugelassen. In einer Phase-I/II-Studie (C-TASK FORCE) hatte diese Kombination zusammen mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab ermutigende Aktivität und Verträglichkeit bewiesen [13], sodass dieses Regime in der randomisierten, aber nicht vergleichenden Phase-II-Studie TASCO1 bei insgesamt 153 Patienten mit nicht vorbehandeltem kolorektalem Karzinom, die nicht für eine intensive Chemotherapie auf Oxaliplatin- oder Irinotecan-Basis infrage kamen, gegen die gängige Kombination aus Capecitabin und Bevacizumab getestet wurde [14]. Wie K. Lesniewski-Kmak, Gdynia, Polen, beim WCGC berichtete, war die neue Kombination beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben mit median 9,2 versus 7,8 Monaten numerisch überlegen; da das Studiendesign nicht-vergleichend war, lässt sich daraus keine statistische Überlegenheit ableiten. Die Kombination mit Trifluridin/Tipiracil verursachte mehr Neutropenien, Anämien und Hypertonien vom Grad 3 oder höher, hingegen weniger Hand-Fuß-Syndrome und Diarrhöen dieser Schweregrade; schwere febrile Neutropenien wurden in beiden Armen bei lediglich 3,9% der Patienten beobachtet.

Aufgrund dieser vielversprechenden Ergebnisse, so die Autoren, werden derzeit die Chancen für eine globale Phase-III-Studie zur Bestätigung eruiert. 

FOLFOXIRI + EGFR-Antikörper: mehr potenziell kurative Resektionen

Aufgrund vorläufiger ermutigender Daten zu Dreier-Chemotherapien in Kombination mit Anti-EGFR-Antikörpern führte die Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in der Deutschen Krebsgesellschaft eine Phase-II-Studie durch, in der 96 Patienten mit neu diagnostizierten, primär nicht resezierbaren Kolorektalkarzinomen mit RAS-Wildtyp im Verhältnis 2 : 1 randomisiert wurden, ein modifiziertes FOLFOXIRI-Regime in Kombination mit Panitumumab oder ohne den Antikörper zu erhalten [15]. Bereits beim primären Endpunkt Gesamtansprechrate war die Antikörper-Kombination mit 85,7% versus 54,5% signifikant überlegen, so Michael Geissler, Esslingen (Odds Ratio 5,0; p = 0,0013). Linksseitige Tumoren sprachen zu 90,6% auf die Viererkombination an, rechtsseitige lediglich zu 60% (OR 6,4; p = 0,0039); im Arm mit der reinen Chemotherapie lagen die entsprechenden Werte bei 60% versus 50% (nicht signifikant). In einer Kohorte von 31 Patienten, für die zu Beginn eine Chance auf eine sekundäre Resektion von Metastasen gesehen worden war, konnten nach Erhalt der Panitumumab-Kombination 60% tatsächlich operiert werden, nach der reinen Chemotherapie lediglich 36,4%. Trotz häufigerer Toxizitäten vom Grad 3–5 im Arm mit der Viererkombination (32,8% vs. 12,1%; p = 0,0297) war die Lebensqualität in beiden Armen vergleichbar.

Für primär nicht resektable Patienten könnte eine Kombination aus FOLFOXIRI und einem EGFR-Antikörper also durchaus eine Chance auf eine potenziell kurative sekundäre Resektabilität eröffnen.

CRC mit BRAF-Mutation: Kinase-Inhibitoren und EGFR-Antikörper

Ungefähr 10–15% aller Kolorektalkarzinome beherbergen eine BRAF-Mutation, die mit einer schlechten Prognose assoziiert ist: Nach Versagen der Erstlinientherapie liegen die medianen Überlebenszeiten mit Folgetherapien bei lediglich vier bis sechs Monaten. In der Phase-III-Studie BEACON CRC soll eine Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib, dem MEK-Inhibitor Binimetinib und dem EGFR-Antikörper Cetuximab bei solchen Patienten, die bereits eine oder zwei Therapien erhalten haben, mit einer konventionellen Chemoimmuntherapie (Irinotecan oder FOLFIRI mit Cetuximab) verglichen werden. Eine Sicherheits-Vorphase zu dieser Studie mit der experimentellen Therapie wurde in Barcelona von Eric van Cutsem, Leuven, vorgestellt [16]:

Bei 29 Patienten mit nachgewiesener BRAF-Mutation im Tumor konnte eine Ansprechrate von 48% (14 Patienten) registriert werden, davon drei Komplettremissionen. Bei sechs der 14 hielten die Remissionen zum Zeitpunkt der Analyse noch an. Bei den übrigen 15 Patienten war eine Krankheitsstabilisierung zu beobachten, die bei neun von ihnen (60%) mindestens sechs Monate anhielt. Der vorläufige Schätzwert für das progressionsfreie Überleben liegt bei median acht Monaten und war bei Patienten mit einer oder zwei Vortherapien nicht unterschiedlich. Angesichts einer guten Verträglichkeit dieser Kombination und der beeindruckenden Wirksamkeitsdaten, bei denen das progressionsfreie Überleben länger ist als unter konventionellen Therapien das Gesamtüberleben, hat die Phase III der Studie bereits begonnen, so van Cutsem.