Dermato-Onkologie: vor allem Bestätigung von Bekanntem

Die längsten Nachbeobachtungszeiten mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab überhaupt gibt es aus der Phase-Ib-Basketstudie KEYNOTE-001, in der neben Patienten mit anderen Tumorentitäten insgesamt 655 mit einem metastasierten Melanom (davon 151 noch nicht vorbehandelt) Pembrolizumab erhalten hatten. Nach im Median 55 Monaten Nachbeobachtung, so Omid Hamid, Los Angeles, errechnet sich nun eine mediane Gesamtüberlebenszeit von 23,8 Monaten für alle und von 38,6 Monaten für die therapienaiven Patienten [10]. Beim progressionsfreien Überleben waren es 8,3 bzw. 16,9 Monate. Die mediane Ansprechdauer ist noch nicht erreicht, weil 73% aller Remissionen (und 82% bei den therapienaiven Patienten) noch andauern – die längste bislang beobachtete seit mehr als 66 Monaten.

Während in KEYNOTE-001 der Antikörper bis zur Progression oder bis zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizitäten gegeben wurde, war die Therapiedauer in der Phase-III-Studie KEYNOTE-006 auf maximal zwei Jahre beschränkt. Hier waren bei insgesamt 834 Ipilimumab-naiven Patienten zwei Dosierungen von Pembrolizumab (10 mg/kg alle zwei bzw. alle drei Wochen) mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab verglichen worden. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 46 Monaten, so Georgina Long, Sydney, lagen die 4-Jahres-Überlebensraten in den kombinierten Pembrolizumab-Armen bei 42% und im Ipilimumab-Arm bei 34%; wurden nur zuvor therapienaive Patienten berücksichtigt, waren es 44% bzw. 36% [11]. Von den 103 Patienten in den Pembrolizumab-Armen, die die Behandlung über die gesamten vorgesehenen zwei Jahre durchführten, hatten 28 mit einer kompletten, 65 mit einer partiellen Remission und zehn mit einer Krankheitsstabilisierung angesprochen; median etwa 20 Monate nach Ende der Therapie waren 86% von ihnen noch immer nicht progredient. Von den 14 Patienten, die wieder progredient geworden waren, wurden acht abermals mit Pembrolizumab behandelt, was bei sieben wieder zu einem Ansprechen oder einer Stabilisierung der Erkrankung führte. 

Wenn Pembrolizumab also zwei Jahre lang ohne Progression gegeben werden kann, resultieren daraus langanhaltende Remissionen oder zumindest Krankheitsstabilisierungen, und selbst im Fall einer Progression kann der Antikörper bei erneuter Gabe noch einmal wirken.

In einer weiteren Phase-II-Studie wurde untersucht, ob die Kombination aus Pembrolizumab und Ipilimumab als Zweitlinientherapie nach Versagen einer gegen PD-1 gerichteten Therapie einen Nutzen bringt [12]. Von 22 solchen Patienten, so Daniel Olson, Chicago, waren 17 auswertbar, und von ihnen erreichten zwei mit dieser Kombination eine komplette, sechs eine partielle Remission (Gesamtansprechrate damit 47%) und fünf weitere eine Stabilisierung. Das progressionsfreie Überleben nach sechs Monaten lag bei 75%, und alle Remissionen dauern weiter an, so Olson. Für die Kohorte werden weitere Patienten rekrutiert, um diese Strategie mit größerer statistischer Validität evaluieren zu können.

Die Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) ist ein Tryptophan-abbauendes Enzym, das im Tumor-Mikromilieu immunsuppressiv wirkt und Tumorzellen hilft, der Verfolgung durch das Immunsystem zu entgehen. Sie galt daher als vielversprechendes neues Target in der onkologischen Therapie, und es befinden sich derzeit mehrere Inhibitoren in der klinischen Entwicklung, auch bereits in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren. In Chicago wurden dazu mehrere Studien vorgestellt, darunter die Phase-III-Studie ECHO-301/KEYNOTE-252, in der die Patienten mit metastasiertem Melanom vorher allenfalls eine Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren erhalten haben durften. Die 706 Patienten bekamen Pembrolizumab und wurden zusätzlich auf den IDO1-Inhibitor Epacadostat oder auf Plazebo randomisiert [13].

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, aber hier erfüllte sich die Hoffnung, durch den IDO-Inhibitor Fortschritte zu erzielten, leider nicht: Im Verum-Arm lag der Medianwert bei 4,7, im Plazebo-Arm bei 4,9 Monaten; die Gesamtüberlebensrate nach zwölf Monaten betrug in beiden Gruppen 74%, und auch beim Ansprechen gab es keine Unterschiede. Trotz guter Verträglichkeit (21,8% Grad-3/4-Nebenwirkungen unter der Kombination vs. 17% mit Plazebo) und positiven Wirksamkeitssignalen aus Phase-I- und Phase-II-Studien konnte hier also kein Nutzen dieser neuen Kombinationsstrategie bestätigt werden. Weitere Analysen sollen nun klären, ob es Biomarker gibt, mit denen sich eventuell Patienten selektieren lassen, die profitieren könnten.

Eine Phase-I/II-Studie (ECHO-204) wurde zur anderen denkbaren Kombination, nämlich der von Nivolumab und Epacadostat, durchgeführt und in Chicago von Adil Daud, San Francisco, vorgestellt [14]. Die Studie war einarmig, d. h. alle 50 Patienten erhielten die Kombination aus dem Antikörper und dem IDO1-Inhibitor. Nach median 417 Tagen Nachbeobachtung lag die Ansprechrate bei 63% und die Krankheitskontrollrate bei 78%. Bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren waren die Werte höher als bei denen ohne PD-L1-Expression, die progressionsfreien Überlebensraten nach sechs und zwölf Monaten mit 77% und 63% eindrucksvoll. 92% der Patienten waren nach einem Jahr noch am Leben. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher wurden in einer Subkohorte, die Epadacostat zweimal 300 mg/d erhalten hatte, beinahe um das Vierfache häufiger registriert als mit zweimal 100 mg/d; die ursprünglich geplante Phase-III-Studie wird allerdings aufgrund der enttäuschenden Ergebnisse der ECHO-301-Studie nicht weiter verfolgt.

Ebenfalls in einer einarmigen Phase-II-Studie wurde ein anderer IDO-Inhibitor, Indoximod, mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert, wobei hier der behandelnde Arzt die Wahl zwischen Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab hatte, jeweils orientiert an deren Zulassungskriterien [15]. Bei 70 Patienten kam Pembrolizumab zum Einsatz, und hier lag die Gesamtansprechrate bei 55,7% (39 von 70 Patienten) mit 13 Komplettremissionen (18,6%), die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 12,4 Monate. Für eine Subkohorte von 41 Patienten standen Daten zur PD-L1-Expression zur Verfügung, und hier zeigte sich ein deutlicher Unterschied bei den Ansprechraten zwischen PD-L1-positiven (77%) und PD-L1-negativen Patienten (42%). Gegenüber den Werten, die für Pembrolizumab bekannt sind (33% Gesamtansprechen), klingen diese Resultate vielversprechend, werden aber aus den oben genannten Gründen nicht weiter verfolgt.

Das Merkelzellkarzinom ist einer der aggressivsten und am schwierigsten zu behandelnden Hauttumoren. Bis zur Einführung des PD-L1-Antikörpers Avelumab vor Kurzem gab es dafür kein zugelassenes Medikament. Historisch wurden mit einer Chemotherapie in der Zweitlinie progressionsfreie Überlebenszeiten von median drei Monaten und keine Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht (z. B. [16, 17]). In der Avelumab-Zulassungsstudie JAVELIN Merkel 200 war eine Kohorte von 88 Patienten mit dem Antikörper als Zweitlinientherapie behandelt worden, und für diese stellte Paul Nghiem, Seattle, beim ASCO-Kongress die Daten für ein mindestens zweijähriges Follow-up vor [18]:

Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 29,2 Monaten, und etwa jeder zehnte Patient wurde immer noch mit Avelumab behandelt. Die Ansprechrate von 33% war unverändert seit den 12- und 18-Monats-Auswertungen; von diesen 29 Patienten waren 19 noch immer in Remission, die bei zwölf von ihnen seit mehr als zwei Jahren andauert. Diese dauerhaften Remissionen führten zu sehr stabilen progressionsfreien Überlebensraten von jeweils 29% nach zwölf und 18 Monaten und 26% nach zwei Jahren. Die Rate für das Gesamtüberleben war von 50% nach einem Jahr über 39% nach 18 Monaten auf nunmehr 36% gesunken; die mediane Überlebensdauer betrug 12,6 Monate. Die klinische Aktivität des Antikörpers war in allen untersuchten Subgruppen zu beobachten und war vor allem unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus und vom Vorliegen einer Infektion mit dem Merkelzell-Polyomavirus. Die Behandlung ist weiterhin gut verträglich, mit Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher bei zehn der 88 Patienten und immunbezogenen Nebenwirkungen bei 20 Patienten (22,7%). 

Wie bei allen Checkpoint-Inhibitoren spricht also nur ein Teil der Patienten mit Merkelzellkarzinom auf Avelumab an, aber die Ansprechrate übertrifft die mit einer Chemotherapie in der Zweitlinie, und diese Remissionen zeigen eine lange Dauer.

Die Zulassung von Avelumab ist unabhängig von der jeweils vorliegenden Therapielinie, weil in der Phase-II-Zulassungsstudie auch eine Kohorte von nicht vorbehandelten Patienten behandelt worden war [19]; hier war die Ansprechrate mit 62,1% fast doppelt so hoch gewesen wie in der Chemotherapie-refraktären Kohorte, und das progressionsfreie Überleben hatte bei median 9,1 Monaten gelegen. Zu Pembrolizumab wurden in Chicago Daten einer Phase-II-Studie vorgestellt, in die nur therapienaive Patienten mit Merkelzellkarzinom eingeschlossen worden waren [20]:

Mit 14,9 Monaten sind das die langfristigsten Daten zur Erstlinientherapie des Merkelzellkarzinoms mit einem PD-1-Antikörper. Im Gegensatz zum ersten Report, der lediglich 26 Patienten berücksichtigt hatte [21], umfasst die neue Analyse, die ebenfalls von Paul Nghiem präsentiert wurde, 50 Patienten, von denen 43 Fernmetastasen aufgewiesen hatten. Die Behandlungsdauer mit Pembrolizumab betrug maximal zwei Jahre, und bislang haben 56% der Patienten angesprochen, mit 24% Komplettremissionen. Zwischen Virus-positiven und -negativen Tumoren ergab sich auch hier kein Unterschied. Beim progressionsfreien Überleben ist der Medianwert mit 16,8 Monaten nun erreicht, beim Gesamtüberleben noch nicht, die 2-Jahres-Überlebensrate liegt aber mit 69% mehr als doppelt so hoch wie das, was man traditionell mit einer Chemotherapie erreicht hat. 

Auch wenn initial eine radikale Resektion möglich ist, zeigt das Merkelzellkarzinom eine hohe Rezidivrate, die innerhalb von zwei Jahren bei fast 40% liegt. Kein Wunder also, dass auch schon Adjuvanz-Studien mit Checkpoint-Inhibitoren in dieser Indikation laufen wie zum Beispiel in der deutschen Dermatologic Cooperative Oncology Group (DeCOG) bzw. der Arbeitsgemeinschaft für Dermatologische Onkologie (ADO) in der Deutschen Krebsgesellschaft [22]: In der Studie wurden 40 Patienten innerhalb von maximal zwölf Wochen nach der operativen Entfernung eines Merkelzellkarzinoms randomisiert, vier Dosen des CTLA-4-Antikörpers Ipilimumab im 3-Wochen-Abstand zu erhalten oder nur beobachtet zu werden. Leider gab es nach median 22,3 Monaten Nachbeobachtung keinen signifikanten Unterschied beim krankheitsfreien Überleben (HR 1,8; p = 0,48). Dafür litten mehr als 80% der Patienten unter Ipilimumab und damit viermal so viele wie im Kontrollarm an Nebenwirkungen, ein Unterschied, der bei höhergradigen Toxizitäten noch stärker ausgeprägt war. Aufgrund der besseren Erfahrungen bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit von Nivolumab gegenüber Ipilimumab wird aktuell der PD-1-Antikörper in der adjuvanten Situation bei diesem Tumor untersucht (Admec-O-Studie).