Kopf-Hals-Karzinome: Cisplatin konkomitant zur Radiotherapie im definitiven und adjuvanten Setting

Heutzutage werden Kopf-Hals-Tumorpatienten mit den verschiedenen Therapie-modalitäten, wie Operation, Radiotherapie, Chemo- und/oder Immuntherapie sowie deren Kombinationen behandelt. Im aktuellen Standard wird die Radiotherapie als Hochvolt- oder Megavolt(MV)-Therapie als 3-dimensionale(3D)-konformale Therapie in fluenzmodulierter Technik durchgeführt [1].
Eingeführt wurde sie als statische oder dynamische intensitätsmodulierte Radiotherapie (Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT); Abb. 1).

Weiterentwickelt steht sie auch als volumenmodulierte Rotationstechnik (Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT)) oder helikale Tomotherapie (HT) zur Verfügung.
Aus der Metaanalyse von Pignon et al. wissen wir, dass bei lokoregional fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (LAHNSCC) eine Radiotherapie mit gleichzeitiger Chemotherapie-Applikation eine signifikant bessere 5-Jahres-lokoregionale Tumorkontrolle von 9,3 ± 1,2 % und einen 5-Jahres-Überlebensvorteil von 6,5 ± 1 % gegenüber einer alleinigen Radiotherapie generiert [2]. Seit dieser Zeit ist die simultane Chemoradiotherapie mit Cisplatin die erste Wahl und der empfohlene Standard.
Die Ergebnisse aus vier großen, pro-spektiv-randomisierten Phase-III-Studien zu einer konkomitanten Cisplatin-basierten Chemoradiotherapie gelten als Referenzbehandlung im definitiven wie auch im adjuvanten Therapie-Setting, wobei das empfohlene Cisplatin-Regime aus 2–3 intravenösen Infusionen mit je 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF) im Abstand von 3 Wochen (Tag 1, 22, 43) gleichzeitig zu einer konventionell fraktionierten externen Strahlentherapie besteht [3–6].
Beispielhaft aus der EORTC-Studie 22931 zur postoperativen Radiochemotherapie ist jedoch auch bekannt, dass in diesem Gabe-Schema zwar 96 % der Patienten die geforderte Bestrahlungsgesamtdosis von 66 Gy, aber nur 49 % der Patienten, die eine protokollgerechte kumulative Cisplatin-Gesamtdosis von 300 mg/m² KOF erhielten [5]. So gilt hochdosiertes Cisplatin zwar als extrem wirksam, jedoch für viele Patienten auch als viel zu toxisch.
Ungeachtet dessen wird weiterhin in den aktuellen NCCN(National Comprehensive Cancer Network)-Empfehlungen simultan zur Radiotherapie Cisplatin in der Dosierung von 2–3-mal 100 mg/m² KOF im Abstand von 3 Wochen empfohlen [7]. Seit Jahren ist das Dilemma bekannt. Lange Zeit blieben große prospektiv-randomisierte Phase-III-Studien aus, und nur wenige, kleine prospektive Phase-II-Studien und zumeist retrospektive, nicht-randomisierte, einzelinstitutionelle Ergebnisanalysen beschäftigten sich mit Cisplatin-Dosis-Variationen einer wöchentlichen Applikation von 20/30/40/50 mg/m² KOF [8–13].
All diese Bestrebungen beruhten darauf, Cisplatin konkomitant zu einer Radiotherapie in seiner Einzel- und/oder Gesamtdosierung oder in veränderter zeitlicher Verabfolgung so einzusetzen, dass folgende Effekte zu erwarten sind:

• weniger Therapieabbrüche und somit eine höhere Therapiecompliance,
• eine bessere lokoregionale Tumorkontrolle, weniger Fernmetastasen und ein gesteigertes Gesamtüberleben,
• weniger kombinierte Toxizitäten einer Systemradiotherapie, wie Mukositis oder Dermatitis sowie
• weniger schwerwiegende, Cisplatin-assoziierte akute oder auch langfristige Toxizitäten.

Weiterhin wurde, neben anderen sogenannten Deeskalationsansätzen, für die prognostisch günstigeren HPV16-positiven Oropharynxkarzinome (Surrogat p16-positiv) versucht, Cisplatin gegen eine Ersatzsubstanz auszutauschen, um bei vermeintlicher gleicher Wirksamkeit die schweren Cisplatin-assoziierten Neben-wirkungen wie die Oto- und Nephrotoxizität zu vermeiden.

Cisplatin wöchentlich anstatt 3-wöchig im definitiven Therapiesetting

Ergebnisse aus großen, prospektiv randomisierten Phase-III-Studien zum Thema fehlen leider. In jüngster Zeit wurden Daten aus einer kleinen prospektiven Phase-II-Studie und Ergebnisse aus zwei retrospektiven Vergleichen veröffentlicht (Tab. 1).

Die Daten der prospektiv- randomisierten Phase-II-Studie stammen aus Indien [14]. Ziel der Studie war es, die Verträglichkeit, das Tumoransprechen und die Toxizitäten der gleichzeitigen Chemoradiotherapie mit Cisplatin in der wöchentlichen Gabe und im 3-wöchigen Regime im direkten Vergleich zu untersuchen. Randomisiert wurden zwischen 2010 und 2013 Patienten mit lokal fortgeschrittenen, oropharyngealen Plattenepithelkarzinomen. Der Experimentalarm (A) bestand aus einer Strahlentherapie mit 70 Gy in 35 Fraktionen über 7 Wochen kombiniert mit wöchentlich Cisplatin 40 mg/m² KOF, und der Standardarm (B) aus der Strahlentherapie mit 3-wöchig Cisplatin 100 mg/m² KOF. Rekrutiert wurden insgesamt 60 Patienten.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten betrugen das 2- und 5-Jahres-Gesamtüberleben in den Armen A und B 55 % und 58 % bzw. 41,6 % und 32,3 %; in beiden Gruppen waren sie nicht signifikant unterschiedlich. Ein komplettes Ansprechen von 80,9 % versus 75 % und ein partielles Ansprechen von 14,3 % versus 12,5 % in den Armen A und B wurden berichtet. Bei den akuten Strahlen- und hämatologischen Toxizitäten gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Die Studie ist für die Aussage bezüglich eines Überlebensvorteils eines Cisplatin-Regimes etwas unterpowert, liefert jedoch einen guten Hinweis darauf, dass anhand patientenindividueller Faktoren die Cisplatin-Gabe entweder in wöchentlicher oder 3-wöchiger Dosis ausgewählt werden kann.
Eine weitere erst jüngst veröffentlichte, multizentrische, nichtrandomisierte, retro-spektive Analyse aus Korea untersuchte die beiden Cisplatin-Dosierungen, die je nach Behandlerwahl verabreicht wurden [15]. Ausgewertet wurden die Krankenakten von 220 Patienten mit histologisch bestätigtem LAHNSCC, die zwischen 2007 und 2012 behandelt wurden. Mit einem Cisplatin-Dosierungsschema von 100 mg/m² alle 3 Wochen wurden 65 (29,5 %) Patienten und mit 30 bis 40 mg/m² wöchentlich 155 (70,5 %) Patienten therapiert. Die Gesamtansprechrate in der 3-wöchigen Gruppe betrug 92,3 % und unterschied sich nicht relevant von der in der wöchentlichen Gruppe mit 91,0 %. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben mit 81,2 % versus 67,4 % für 3-wöchig gegen wöchentlich unterschied sich gleichfalls nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (p = 0,34). Auch diese Analyse bestätigte, dass in der Chemoradiotherapie für LAHNSCC niedrig dosiertes wöchentliches Cisplatin vergleichbare therapeutische Ergebnisse wie 3-wöchig Standard-Cisplatin 100 mg/m² KOF erbringen kann. Vor allem ältere Patienten erhielten häufiger Cisplatin 30–40 mg/m² KOF; somit konnte auch für diese Patientengruppe eine gute Therapie-Compliance erzielt werden.
Eine etwas andere, da quervergleichende Studienanalyse wurde durch Mohamed et al. veröffentlicht [16]. Sie stellten die Ergebnisse aus Phase-II/III-Studien der Jahre 1970–2015 im Hinblick auf Therapie-Compliance, Überleben sowie akute und chronische Toxizität gegenüber, die jeweils in ihrem Studienarm mit dem Dosisprotokoll 3-wöchig 2–3-mal 100 mg/m² KOF oder mit den wöchentlichen Dosiskonzepten 30–40 mg/m² KOF Cisplatin behandelt wurden. Insgesamt konnten mit 3-wöchig Cisplatin 2.482 Patienten aus 21 Studien und mit wöchentlich Cisplatin 1.186 Patienten aus 18 Studien ausgewertet werden. Nach einem medianen Follow-up von 41 Monaten bzw. 37 Monaten betrug das 2-Jahres-PFS 62 % bzw. 69 % (p = 0,9) und das 5-Jahres-OS 51 % bzw. 48 % (p = 0,6); die Überlebensdaten waren somit für beide Gruppen vergleichbar. Auch hinsichtlich der akuten hämatologischen, intestinalen, neurologischen und renalen Toxizitäten der Grade 3–5 (40 % vs. 36 %; p = 0,37) sowie der radiogenen Nebenwirkungen einer Mukositis der Grade 3–5 (36 % vs. 35 %; p = 0,73) bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen.

Cetuximab anstelle von Cisplatin bei HPV16-positiven Oropharynxkarzinomen

Kürzlich wurden Ergebnisse zweier wegweisender prospektiv-randomisierter Phase-III-Studien bei der prognostisch sehr günstigen Patientengruppe der HPV16-positiven Plattenepithelkarzinome des Oropharynx veröffentlicht. Darin wurde geprüft, ob in der Primärtherapie eine kurative 70-Gy-Radiotherapie, bei der konkomitant das Standardmedikament Cisplatin gegeben wird, das Zyto-statikum durch den monoklonalen Anti-EGF(epithelial growth factor)-Rezeptor Antikörper Cetuximab ersetzt werden könnte (Tab. 2) [17, 18].

Ziel der Studien war es, die Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung mit Cetuximab zu prüfen, um möglicherweise die negativen, Lebensqualitäts-mindernden Cisplatin-assoziierten Nebenwirkungen verhindern zu können. In der vom National Cancer Institute (NCI) initiierten Phase-III-Studie NRG-RTOG 1016 wurden in kürzester Zeit 805 Patienten (90 % Männer, mittleres Alter 58 Jahre) mit lokal fortgeschrittenen HPV16-assoziierten Oropharynxkarzinomen rekrutiert. Nach 1:1-Randomisierung erhielten sie entweder Cisplatin alle drei Wochen in 2 Zyklen mit 100 mg/m² KOF plus 70 Gy Strahlentherapie oder dieselbe Strahlentherapie mit wöchentlich Cetuximab [17]. Im primären Studi-enendpunkt sollte gezeigt werden, dass eine Cetuximab-RT gegenüber der Cis-platin-RT hinsichtlich des Überlebens nicht unterlegen war. Weiterhin sollte evaluiert werden, ob im Cetuximab-RT-Arm weniger akute oder chronische Toxizitäten auftreten. Die Studie war im Hinblick auf ihre primären und auch sekundären Endpunkte negativ.
Die Kombination der Cisplatin-RT war der Cetuximab-RT im Gesamtüberleben nach 5 Jahren mit 84,6 % versus 77,9 % (p = 0,016), im 5-Jahres-PFS mit 78,4 % versus 67,3 % (p = 0,0002) sowie in der 5-Jahres-lokoregionalen Rezidivrate mit 9,9 % versus 17,3 % (p = 0,0005) si-gnifikant überlegen. Die Fernmetastasenrate war mit 8,6 % versus 11,7 % (p = 0,09) im Cetuximab-RT leicht, jedoch nicht statistisch signifikant erhöht.
Erwartungsgemäß variierte das spezifische Nebenwirkungsprofil je nach Wirkstoff, wobei die typischen Cisplatin-basierten Toxizitäten wie Anämie, Hörverlust, Übelkeit, Erbrechen, Neutrope-nie und Nierenschädigungen im Cisplatin-RT-Arm häufiger auftraten, während im Cetuximab-RT-Arm der typische Rash sowie akute allergische Reaktionen vermehrt beobachtet wurden. Die Toxizitätsanalyse nach dem T-Score ergab, dass für hochdosiertes Cisplatin ca. 40 % mehr Grad-3/4-Toxizität als im Cetuximab-Arm auftrat, obwohl sie im typischen Häufigkeitsvergleich mit einem Event pro Patient statistisch nicht unterschiedlich war (p = 0,16). Die nach einem Jahr berichtete Lebensqualität, die dauerhafte Anlage einer perkutanen endoskopischen Gastrostomie (PEG) oder eine akzeptable Mundgesundheit waren in beiden Gruppen gleich.
Die zweite Studie war die randomisierte Phase-III-De-ESCALaTE-HPV-Studie, die in insgesamt 32 Kopf- und Halstumor-Behandlungszentren in Irland, den Niederlanden und dem Vereinigten Königreich zwischen 2012 und 2016 HPV16-positive Oropharynxkarzinome in einer besonderen Niedrig-Risiko-Situation einschloss (vermehrt Nichtraucher oder lebenslange Raucher mit einer Rauchergeschichte von
< 10 pack years) [18]. Geeignete Patienten wurden 1 : 1 entweder in einen Arm mit Strahlentherapie (70 Gy in 35 Fraktionen) und intravenöses Cisplatin 100 mg/m² KOF an den Tagen 1, 22 und 43 oder in einen Arm mit intravenösem Cetuximab mit 400 mg/m² Initialdosis gefolgt von sieben wöchentlichen Infusionen von 250 mg/m² zur Strahlentherapie randomisiert. Insgesamt wurden 334 Patienten rekrutiert, 166 in der Cisplatin-Gruppe und 168 in der Cetuximab-Gruppe. Der primäre Endpunkt war das Auftreten schwerer Toxizitätsereignisse (Grad 3–5), sekundäre Endpunkte u. a. das onkologische Outcome 24 Monate nach dem Ende der Behandlung.
Die gesamte schwere (akute und chronische) Toxizität unterschied sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen. Die mittlere Anzahl der Ereignisse pro Patient lag bei 4,8 mit Cisplatin versus 4,8 mit Cetuximab (p = 0,98). Es gab jedoch einen signifikanten Unterschied zwischen Cisplatin und Cetuximab im Gesamtüberleben nach 2 Jahren mit 97,5 % versus 89,4 % (p = 0,001) und in der 2-Jahres-Rezidivrate mit 6,0 % versus 16,1 % (p = 0,0007) zugunsten der Cisplatin-Gruppe. Auch diese Studie war damit bezüglich ihrer Endpunkte negativ. Weder traten im Cetuximab-Arm weniger Nebenwirkungen auf, noch waren die beiden Arme hinsichtlich ihrer Wirksamkeit vergleichbar.
Beide genannten Studien belegen mit Level-1-Evidenz, dass weltweit für HPV16-positive Oropharynxkarzinome die primäre Cisplatin-basierte Chemo-radiotherapie den Behandlungsstandard darstellt. Cetuximab kann aber als eine praktikable Behandlungsoption für Patienten angesehen werden, die Cisplatin nicht vertragen, beispielsweise Patienten mit starkem Hörverlust oder schwerer Diabetes-bedingter Neuropathie.

Cisplatin wöchentlich anstatt 3-wöchig in der Adjuvanz

Für die Adjuvanz liegen aktuell ebenfalls Daten zweier prospektiv-randomisierter Phase-III-Studien vor (Tab. 3).

Noronha et al. randomisierten zwischen 2013 und 2017 insges. 300 LAHNSCC-Patienten, davon 279 (93 %) in der adjuvanten high-risk Behandlungssituation (postoperativ R1-Resektionsstatus und/oder extranodaler Tumorausbruch). Verglichen wurde die wöchentliche Cis-platin-Gabe mit 6 x 30 mg/m² KOF (maximal erreichbare Dosis 180 mg/m² KOF) mit dem 3-wöchigen Schema 2–3 x 100 mg/m² KOF (maximal erreichbar 200–300 mg/m² KOF) [19]. Die mit Abstand häufigste Tumorlokalisation war mit durchschnittlich 87 % ein Mundhöhlenkarzinom in beiden Gruppen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten lag hinsichtlich der konkomitanten Chemotherapie in der wöchentlichen Gruppe eine signifikant verminderte lokoregionäre Tumorkontrolle (LRC) nach 2 Jahren mit 59 % vs. 73% (p = 0,014) gegenüber der 3-wöchigen Gruppe vor (absolute Differenz 14,6 %).
Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) im Arm mit wöchentlicher Gabe betrug 17,7 Monate und in der Gruppe, die alle 3 Wochen behandelt wurde, 28,6 Monate (p = 0,21). Das mediane Gesamtüberleben in der einmal wöchentlich behandelten Gruppe betrug 39,5 Monate und wurde in der einmal alle 3 Wochen behandelten Gruppe noch nicht erreicht, ohne dass statistisch si-gnifikante Unterschiede bestanden
(p = 0,48). Akute Toxizitäten ab Grad 3 traten bei 71,6 % der Patienten in der einmal wöchentlich behandelten Gruppe und bei 84,6 % der Patienten in der einmal alle 3 Wochen behandelten Gruppe auf (p = 0,006). Signifikant seltener wurde eine Grad-3-Leuko- und Neutropenie in der wöchentlichen gegenüber in der 3-wöchigen Gruppe gesehen, mit 4 % versus 26,8 % (p = 0,001).
Die wöchentliche Cisplatin-Gabe mit 6 x 30 mg/m² KOF konkomitant zur Radiotherapie scheint hinsichtlich der 3-wöchigen Gabe von 100 mg/m² KOF unterlegen zu sein. Dies könnte an der nicht erreichbaren kumulativen Gesamtdosis von mindestens 200 mg/m² KOF im Experimentalarm liegen, da bereits auch in anderen Analysen belegt werden konnte, dass eine Cisplatin-Dosis über 200 mg/m² KOF im Vergleich zu einer Dosis unter 200 mg/m² KOF mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert ist [20]. Zudem ist für die eingeschlossene indische Studienpopulation charakteristisch, dass der Anteil der Patienten mit einem Mundhöhlenkarzinom in beiden Armen circa 87 % beträgt. Dies lässt vermuten, dass es sich um überwiegend HPV16-negative Patienten handelte.
Die Ergebnisse einer großen Analyse aus Kanada mit mehr als 400 Patienten ergab Hinweise darauf, dass insbeson-dere HPV16-negative LAHNSCC-Patienten von einer Cisplatin-Dosis über 200 mg/m² KOF hinsichtlich des Über-lebens profitieren, nicht jedoch HPV16-positive Patienten [21].
Auf der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 wurden die Ergebnisse der JCOG1008-Studie aus Japan, einer randomisierten Phase-II/III-Studie mit mehr als 250 Patienten präsentiert [22]. Randomisiert wurden insgesamt 261 Patienten, die eine postoperative normofraktionierte Radiochemotherapie bis 66 Gy erhielten: in Arm A (132 Patienten) eine konkomitante 3-wöchige Cisplatin-Gabe mit 100 mg/m² KOF und in Arm B (129 Patienten) eine wöchentliche Applikation von 40 mg/m² KOF. Die mediane Cisplatin-Dosis im Arm A betrug 280 mg/m² KOF und im Arm B mit wöchentlicher Administration 239 mg/m² KOF. Der primäre Endpunkt wurde als Nichtunterlegenheit des wöchentlichen Cisplatin-Schemas gegenüber dem 3-wöchigen Schema mit Sicht auf das Gesamtüberleben (OS) nach 3 Jahren definiert.
Die Studie wurde auf Empfehlung des Data-und-Safety-Monitoring-Komitees vorzeitig abgebrochen, nachdem in der geplanten zweiten Interimsanalyse die zuvor als Stoppkriterium festgelegten 76 von 161 Ereignissen erreicht waren und eine Fortsetzung der Studie die Nicht-Unterlegenheit des Experimentalarmes nicht mehr gefährdet hätte.
Der Anteil der abgeschlossenen Gesamtbehandlung war mit 93,2 % in Arm A und 86,8 % in Arm B nicht unterschiedlich. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,2 Jahren betrug das 3-Jahres-OS 59,1 % in Arm A und 71,6 % in Arm B mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,69 und einem einseitigen p-Wert für Nicht-Unterlegenheit von < 0,004.
Das 3-Jahres-LRFS betrug in Arm A 53,0 % und in Arm B 64,5 % mit einer HR von 0,71. In Bezug auf akute unerwünschte Ereignisse traten eine Neutropenie (≥ Grad 3), erhöhtes Kreatinin (≥ Grad 2), Hörminderung (≥ Grad 2) und Mukositis (≥ Grad 2) bei 48,8 %, 8,5 %, 7,8 % und 55,0 % in Arm A bzw. 35,3 %, 5,7 %, 2,5 % und 59,0 % in Arm B auf. Somit war im Experimentalarm beispielswiese die hämatogene Toxizität um über 10 % reduziert. Es muss zwar noch die Voll-publikation dieser Studie abgewartet werden, jedoch könnte sie für die adjuvante Situation einen neuen Therapiestandard definieren –  die wöchentliche Cisplatin-Gabe mit 6–7 x 40 mg/m² KOF (> 200 mg/m² KOF) parallel zur Bestrahlung.

Kumulative Cisplatin-Dosis und Supportivtherapie zur Vermeidung von Toxizitäten

Driessen et al. werteten in einer retrospektiven Analyse 144 Patienten mit LAHNSCC und auch Nasopharynxkarzinom-Patienten aus, die postoperativ Cisplatin 100 mg/m2 alle 3 Wochen (Hochdosisgruppe) oder wöchentlich Cis-platin 40 mg/m2 (Mitteldosisgruppe) jeweils in Kombination mit konventioneller Strahlentherapie erhielten [23].
In der Hochdosisgruppe erhielten 53 % die geplanten 300 mg/m2 und 88 % der Patienten erhielten ≥ 200 mg/m2 Cis-platin. Von den Patienten der Mitteldosisgruppe bekamen insgesamt 90 % Cisplatin ≥ 200 mg/m2. Die Nephrotoxizität war der Hauptgrund für die Beendigung von Cisplatin mit 18 % versus 0 % (p < 0,05) in der Hochdosis- gegenüber der Mitteldosisgruppe. Weitere Gründe für die Veränderung/den Abbruch von Cisplatin waren Ototoxizität (8 % vs. 1 %; p = 0,07) sowie hämatologische Toxizitäten (20 % vs. 15 %; p = 0,33). Im Hochdosis-Regime wurden 3/40 (8 %) der Patienten langzeitig von einem Nephrologen wegen Nierenfunktionsstörungen behandelt, während keiner der Patienten in der Mitteldosisgruppe eine solche Behandlung benötigte. Zudem konnte ein positiver Effekt für den erhöhten Zusatz von intravenös verabreichtem Magnesiumchlorid während der Prä- und Posthydratation der Cisplatin-Infusion registriert werden, die möglicherweise ebenfalls vor der Entwicklung einer Nephrotoxizität geschützt hatte [23, 24].
Weitere retrospektive Analysen konnten belegen, dass hochdosiertes Cisplatin (100 mg/m²) neben der längerfristigen, erhöhten Nephrotoxizität auch mehr Ototoxizität sowie Bluthochdrucksteigerungen auslöste [25, 26].

Fazit für die Praxis

In der definitiven wie auch in der adjuvanten Hochrisiko-Situation ist für LAHNSCC Cisplatin 3-wöchig mit 2–3-mal 100 mg/m² KOF gleichzeitig zur normfraktionierten Radiotherapie der Behandlungsstandard. Für die definitive Therapiesituation ist die Studienlage hinsichtlich eines Ersatzes von 3-wöchig Cisplatin 100 mg/m² KOF durch wöchentliches Cisplatin 30/40 mg/m² KOF zur Radiotherapie bisher dünn. Kleine prospektive und mehrere retrospektive Vergleiche zeigen, dass die für viele Patienten als zu toxisch befundene 3-wöchige Cisplatin-Hochdosis-Gabe durch die wöchentliche Gabe ersetzt werden kann. Die angestrebte kumulative Cisplatin-Dosis sollte > 200 mg/m² KOF betragen, insbesondere für LAHNSCC-Patienten mit einem HPV16-negativen Karzinom. Weltweit gilt mit Level-1-Evidenz für HPV16-postive Plattenepithelkarzinome des Oropharynx die Cisplatin-basierte Chemoradiotherapie als ein Standard, wobei bei Patienten mit Kontraindikationen für Cisplatin der Einsatz von Cetuximab erwogen werden kann. In der Adjuvanz ist die wöchentliche Gabe von Cisplatin 40 mg/m² KOF der 3-wöchigen Gabe mit 100 mg/m² KOF hinsichtlich der LRC und des OS nicht unterlegen, sodass hier ein neuer Therapiestandard propagiert werden könnte. Die verringerte Cisplatin-Peakdosis und eine suffiziente Vor- und Nachhydratationsphase senken vor allem die Oto- und Nephrotoxizität und verhindern Cisplatin-assoziierte Langzeitfolgen.

Summary

For a long time, concurrent cisplatin-based chemotherapy applied with external radiotherapy has been the standard of care for locoregionally advanced squamous cell carcinoma in the head and neck region in both definitive and adjuvant therapy approaches. Based on large, randomized phase III studies, the defined dose of cisplatin was as 100 mg/m² body surface area (BSA) distributed in 2–3 doses at 3-week intervals. Despite strict patient selection, this high-dose regimen is not applicable to all suitable patients. Above all, severe cisplatin-associated acute toxicities force the termination of therapy. In recent years, this has resulted in an intensive research for suitable low-dose regimens. Weekly regimens with cisplatin 30/40 mg/m² BSA have been favored. However, large randomized trials were lacking. However, at the ASCO Annual Meeting 2020, data from a Japanese phase II/III adjuvant study (JCOG1008) announced. These data may be appropriate to establish a new, alternative standard of weekly cis-platin administration to concomitant radiotherapy. The review article provide a summary of the state-of-the-art of cisplatin administra-tion concomitant with radiotherapy in the definitive as well as in the adjuvant therapy sequence.

Keywords: Head and neck cancer, squamous cell carcinoma, concomitant chemoradiotherapy, cisplatin, cetuximab, toxicity