Neues zur Therapie des Mammakarzinoms und gynäkologischer Tumoren

Neoadjuvante Chemotherapie beim HER2+ Mammakarzinom ohne Anthrazyklin

Die 3-Jahres-Daten der Phase-III-Studie TRAIN-2 haben gezeigt, dass zusätzliche Anthrazykline zu 6 Zyklen TCHP die Wirksamkeit der neoadjuvanten Therapie bei Patientinnen mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom, die eine duale HER2-Blockade erhalten, nicht erhöhen, aber mit klinisch relevanter Toxizität assoziiert sind. Im 3-Jahres-Follow-up der Studie wurde keine Verbesserung des ereignisfreien (EFS) oder des Gesamtüberlebens (OS) durch die Anthrazykline bei den Frauen mit HER2+ Mammakarzinom in den Stadien II oder III, die eine duale Anti-HER2-Blockade erhielten, beobachtet.
In der TRAIN-2-Studie hatten 438 Patientinnen in einer 1:1-Randomsierung neoadjuvant entweder erst 3 Zyklen 5-FU/Epirubicin/Cyclophosphamid erhalten, gefolgt von 6 Zyklen Paclitaxel/Carboplatin oder 9 Zyklen Paclitaxel/Carboplatin, jeweils in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab, gefolgt von der Trastuzumab-Komplettierung auf ein Jahr und ggf. endokriner Therapie oder Bestrahlung.
Bei den Patientinnen, die auch die Anthrazyklin-basierte Kombination erhalten hatten, kam es vor allem zu einem Rückgang der linksventrikulären Ejektionsfraktion, wobei sich die Herzfunktion bei einem Drittel der betroffenen Patientinnen nicht wieder erholte, wie Dr. Anna van der Voort, Amsterdam, beim ASCO berichtete [1].
Die Daten der Studie ändern nichts an den derzeitigen Leitlinien-Empfehlungen, nämlich bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom neoadjuvant zur HER2-Blockade entweder ein sequentielles anthrazyklinhaltiges Schema zu geben, wie z. B. 4-mal EC, gefolgt von 12-mal Paclitaxel mono wöchentlich, oder ein Anthrazyklin-freies Taxan-haltiges Regime, z. B. TCHP.

Taxan-basierte Chemotherapie plus duale HER2-Blockade bleibt Standard

Therapiestandard für das HER2+ frühe Mammakarzinom ist eine Chemotherapie und eine Anti-HER2-Therapie über ein Jahr. Die KAITLIN-Studie untersuchte, ob sich durch Ersetzen von Taxan und Trastuzumab durch Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) nach einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie eine Steigerung der Wirksamkeit und eine Reduktion der Toxizität erreichen ließe.
Die primäre Analyse der Studie legt nun allerdings nahe, dass der Austausch des Taxans durch T-DM1 in der adjuvanten Therapie des frühen HER2+ Mammakarzinoms keine Vorteile bringt. Die randomisierte, unverblindete Phase-III-Studie hatte bei 1.846 Patientinnen mit HR-negativem, HER2+ frühem Mammakarzinom (N+ oder N-, Tumor > 2 cm) nach der Operation und nach 3–4 Zyklen einer Anthrazyklin-basierten Chemotherapie das Antikörper-Drug-Konjugat T-DM1 plus Pertuzumab mit der Kombination aus Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab verglichen.
Die Studie erreichte ihre ko-primären Endpunkte nicht, das Überleben ohne invasive Erkrankung (IDFS) war weder bei nodalpositiven Patientinnen noch in der Intention-to-treat-Population im T-DM1-Arm verbessert. In beiden Armen wurde ein sehr gutes IDFS-Outcome für dieses Hochrisikokollektiv erzielt, so Prof. Nadia Harbeck, München. Ihr Fazit: Chemotherapie + duale HER2-Blockade bleiben Standard für Patientinnen mit HER2-positivem frühem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko [2]. Die Leitlinie der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) 2020 empfiehlt die duale Blockade insbesondere für nodalpositive Patientinnen.

Keine prädiktiven Biomarker für T-DM1

Prof. Carsten Denkert, Marburg, stellte erste explorative Biomarker-Daten aus der KATHERINE-Studie vor, die T-DM1 mit Trastuzumab in der adjuvanten Situation bei HER2-positiven Patientinnen, die nach der neoadjuvanten Therapie keine pCR erzielt hatten, unter-suchte. PIK3CA-Mutationen beeinflussten demnach nicht die Therapie-Ergebnisse von Trastuzumab oder T-DM1. Der Therapie-Erfolg mit T-DM1 scheint unabhängig von allen untersuchten Biomarkern zu sein; damit bleibt T-DM1 Standard beim HER2-positiven frühen Mammakarzinom, falls durch eine leitliniengerechte neoadjuvante Therapie wie z. B. 4-mal EC gefolgt von 12-mal Paclitaxel plus Anti-HER2-Therapie oder 6-mal TCH oder TCHP keine pCR erreicht wurde [3].

Dosisdichte Chemotherapie

Nachdem Daten aus Metaanalysen Hinweise auf einen Vorteil für eine dosisdichte Therapie bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom mit hohem Risiko lieferten, untersuchte die Phase-III-Studie GAIN-2 Wirksamkeit und Sicherheit einer dosisintensivierten und dosisdichten Gabe von Epirubicin, nab-Paclitaxel und Cyclophosphamid im Vergleich zu einer angepassten, dosisdichten Epirubicin/Cyclophosphamid-Gabe, gefolgt von angepasster, dosisdichter Gabe von Docetaxel.
In der vorgestellten Interimsanalyse zeigten sich kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des IDFS zwischen beiden Armen und keine überraschenden Toxizitäten, sodass eine dosisdichte Therapie immer erwogen werden sollte, wenn eine Hochrisiko-Situation vorliegt [4].

Neue Substanzen beim HER2+ metastasierten Mammakarzinom

Die Phase-II-Studie DESTINY-Breast01 zeigte die Wirksamkeit einer Monotherapie mit dem gegen HER2 gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan bei intensiv vorbehandelten Patientinnen mit HER2+ metastasiertem Mammakarzinom nach T-DM1-Vorbehandlung mit einer objektiven Ansprechrate von 60,9 % und einem medianen progressionsfreien Überleben (mPFS) von 16,4 Monaten. Die beim ASCO präsentierte Subgruppen-Analyse bestätigte nun sowohl Ansprechrate als auch mPFS in allen untersuchten Subgruppen [5] In den USA hat Trastuzumab-Deruxtecan eine Schnellzulassung der FDA für die Anwendung bei Patientinnen mit HER2-positivem, nicht-resezierbarem und/oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen von mindestens zwei vorangegangenen anti-HER2-Therapien erhalten.
Die HER2CLIMB-Studie hat bereits klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserungen von PFS und OS bei allen Patientinnen mit HER2+ Mammakarzinom und eine Verlängerung des PFS bei Frauen mit Hirnmeta-stasen durch den in Europa noch nicht zugelassenen HER2-Inhibitor Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin gezeigt [6].
In den USA ist Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom – auch bei Patientinnen mit Hirnmetastasen  – zugelassen, wenn die Patientinnen mindestens eine Anti-HER2-Therapie für ihre metastasierte Erkrankung erhalten hatten.
Eine zum ASCO 2020 vorgestellte exploratorische Wirksamkeitsanalyse bei 118 intensiv vorbehandelten Patientinnen mit aktiven Hirnmetastasen aus der Studie demonstrierte nun, dass Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin das Risiko für eine intrakranielle Progression und Tod reduziert [7]. In der Subgruppenanalyse verdoppelte der hochselektive HER2-Kinase-Inhibitor die intrakranielle Ansprechrate bei aktiven Hirnmetastasen und reduzierte das Risiko einer intrakraniellen Progression oder Tod um 64 %, und das Risiko zu versterben um die Hälfte (Abb. 1a und 1b) – ein angesichts der wenigen systemischen Therapieoptionen bei Hirnmetastasen umso wichtigeres Ergebnis.

Auch zum Management von Nebenwirkungen der Therapie mit Tucatinib, Trastuzumab und Capecitabin wurde ein Poster präsentiert. Insgesamt war die Therapie gut verträglich, ein Abbruch der Tucatinib-Therapie selten, Dosismodifikationen waren am häufigsten für Capecitabin notwendig.
Häufigstes unerwünschtes Ereignis in beiden Studienarmen war Diarrhö, die am häufigsten im Tucatinib-Arm auftrat. Dieser TKI-Klasseneffekt war durch Dosismodifikationen oder Loperamid gut handhabbar [8].

Benefit durch CDK4/6-Hemmung auch bei viszeralen Metastasen

Eine Analyse der OS-Daten von 440 Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom mit viszeralen Metastasen aus den erfolgreichen MONALEESA-3- und MONALEESA-7-Studien, die die Kombination der endokrinen Therapie mit dem CDK4/6-Inhibitor Ribociclib untersucht hatten, bestätigte auch in dieser Subgruppe und auch bei den 367 Frauen mit
Lebermetastasen einen Überlebensbenefit durch Ribociclib [9].

Immuntherapie beim metastasierten TNBC

Das TNBC, das unter den jährlichen Neudiagnosen 10–15 % aller Mamma-karzinome ausmacht, stellt nach wie vor eine therapeutische Herausforderung dar, weil einerseits Targetstrukturen für zielgerichtete Therapien fehlen und der Tumor andererseits bei lokalem Wiederauftreten und/oder Metastasierung schnell resistent gegenüber einer Chemotherapie wird. Standardtherapie in der metastasierten Situation ist nach wie vor die Chemotherapie, doch aufgrund der erhöhten Mutationsfrequenz im Vergleich zu anderen Subtypen des Mammakarzinoms gilt das TNBC als Kandidat für die Wirksamkeit einer Immuncheckpoint-Blockade.
 Als prädiktiver Marker für die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ist beim Mammakarzinom derzeit nur die PD-L1-Expression auf Immunzellen etabliert. Die randomisierte, unverblindete Studie KEYNOTE-119 verglich Pembrolizumab mit einer Chemotherapie als Zweit- oder Drittlinientherapie beim metastasierten TNBC; das OS war durch die Immuntherapie nicht signifikant besser. Eine exploratorische Analyse der Studie untersuchte den Zusammenhang zwischen der Tumor Mutational Burden (TMB) – bestimmt mit dem Foundation One CDx, Grenzwert 10 mut/Mb – und der Wirksamkeit von Pembrolizumab im Vergleich zu einer Monochemotherapie. Es zeigte sich ein Trend für eine Assoziation zwischen TMB und Effektivität von Pembrolizumab, nicht aber der Chemotherapie. Die Patientinnenzahlen waren allerdings gering [10].
Nicht als Monotherapie, sondern in Kombination mit Chemotherapie untersuchte die KEYNOTE-355 Studie Pem-brolizumab. Außerdem wurde der PD-1-Antikörper in der doppelblinden Studie beim fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC als Erstlinientherapie geprüft. In Kombination mit verschiedenen Chemotherapiepartnern führte Pembrolizumab zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung des medianen PFS bei den PD-L1-hochexprimierenden Patientinnen (Combined Positive Score (CPS) ≥10) von 5,6 Monaten unter Chemotherapie auf 9,7 Monate (HR 0,65; p < 0,0012). Auch bei Tumoren mit einem CPS ≥ 1 wurde eine Verbesserung des medianen PFS von 5,6 Monate auf 7,6 Monate beobachtet (HR 0,74; 95-%-KI 0,61–0,90; p = 0,0014), die aber aufgrund der vordefinierten statistischen Kriterien der Studie die Si-gnifikanzgrenze knapp verfehlte. In der Intention-to-treat-Population wurde das mediane PFS von 5,6 auf 7,5 Monate verlängert (HR 0,82). Bei einem krankheitsfreien Intervall von unter 12 Monaten zeigte sich kein Unterschied zur alleinigen Chemotherapie. Die Verträglichkeit war gut mit Hypothyreose als der häufigsten immunvermittelten Nebenwirkung (15,5 % alle Grade). Deutlich seltener waren Hyperthyreose (4,8 %) und Pneumonitis (2,5 %) [11]. Hinsichtlich einer Verbesserung des OS, des zweiten primären Studienendpunkts, werden die Patientinnen weiter nachbeobachtet.

Rezidiviertes Ovarialkarzinom: Benefit durch erneute OP …

Beim ASCO20 Virtual gab es v. a. interessante Daten zur Rezidivtherapie des Ovarialkarzinoms. Nachdem die AGO Desktop III/ENGOT-ov20-Studie bereits eine Verlängerung des PFS durch eine sekundäre zytoreduktive Operation bei Patientinnen mit platinsensiblem 1. Rezidiv und positivem AGO-Score gezeigt hatte, wurden zum ASCO die finalen OS-Ergebnisse vorgestellt. Bei Patientinnen mit positivem AGO-Score und einem mindestens 6-monatigen platinfreien Intervall zeigte sich auch eine signifikante Verlängerung des OS durch die erneute Operation. Wichtig: Der Überlebensvorteil wurde nur bei den Patientinnen mit einer Komplettresektion beobachtet, was die Bedeutung der Selektion der geeigneten Patientinnen für die Rezidiv-OP
sowie der Wahl eines erfahrenen Zen-trums für eine solche Operation unterstreicht [12]. Eine zusätzliche hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) nach der Rezidivoperation kann dabei die Prognose der Patientinnen nicht weiter verbessern, so die Ergebnisse einer diesbezüglichen Phase-II-Studie [13].

 … und verlängertes OS durch PARP-Inhibitor-Erhaltungstherapie

Zum ersten Mal konnten Daten zum OS unter einer Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor vorgestellt werden. Nach einem medianen Follow-up von 5,5 Jahren wurde in der SOLO2/ENGOT-ov21-Studie eine deutliche Verlängerung des medianen OS durch die Erhaltungstherapie mit Olaparib beobachtet, das unter Olaparib 51,7 Monate betrug, unter Placebo 38,8 Monate. Das statistische Signifikanzniveau wurde mit p = 0,0537 knapp verfehlt (Abb. 2).

Die mediane Zeit bis zur nächsten nachfolgenden Therapie wurde durch Olaparib mit 27,4 Monaten gegenüber 7,2 Monate im Placebo-Arm signifikant verlängert (HR 0,37; p < 0,0001). Die Verträglichkeit war insgesamt gut, neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtetet. Allerdings war die Rate an Patientinnen die ein MDS oder eine AML entwickelten, mit 8 % unter Olaparib deutlich höher als bei den Frauen, die ein Placebo bekommen hatten (4 %). In die SOLO2-Studie waren nur Frauen mit platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv und einer BRCA-Mutation eingeschlossen [14].

PARP- plus Angiogenese-Inhibition als Rezidivtherapie

PARP-Inhibitoren werden beim rezidivierten Ovarialkarzinom auch in Kombination mit antiangiogenen Substanzen untersucht.
Beim ASCO wurden Ergebnisse von zwei diesbezüglichen Studien vorgestellt; in beiden wurden die PARP-Inhibitoren nicht zur Erhaltung, sondern als tumoraktive Therapie eingesetzt.
Eher enttäuschend waren die Daten der Phase-III-Studie NRG Oncology GY004, die bei Patientinnen mit platinsensitivem Ovarialkarzinomrezidiv die platinhaltige Standard-Chemotherapie mit einer Olaparib-Monotherapie und mit Olaparib in Kombination mit dem antiangiogenen Multikinase-Inhibitor Cediranib verglich. Ansprechraten, PFS und OS waren im chemotherapiefreien Arm nur in der Subgruppe der BRCA-mutierten Patientinnen verbessert [15]. Außerdem wurde die finale Analyse der NSGO-AVANOVA2/ENGOT-OV24-Studie vorgestellt, eine randomisierte, kontrollierte und unverblindete Phase-II-Studie, die den PARP-Inhibitor Niraparib in Kombination mit Bevacizumab mit einer Niraparib-Monotherapie bei 97 Frauen mit platinsensiblem Ovarialkarzinom verglich.
Die Studie zeigte eine klinisch relevante und statistisch signifikante Aktivität der Kombinationstherapie, mit einem medianen PFS von 12,5 Monaten vs. 5,5 Monaten unter der Niraparib-Monotherapie (HR 0,34; p < 0,0001). Der Vorteil zeigte sich unabhängig davon, ob bei den Patientinnen eine Defizienz der homologen Rekombination vorlag. Die Lebensqualität der Patientinnen unterschied sich nicht zwischen den Studienarmen; auch die Grad-3/4-Nebenwirkungen waren bis auf Bluthochdruck und Neutropenie unter Bevacizumab plus Niraparib gegenüber Niraparib alleine nicht erhöht [16].

Vielversprechend: Immuntherapie beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom

Beim metastasierten oder rezidivierten Endometriumkarzinom besteht ein erheblicher Bedarf an zusätzlichen systemischen Therapieoptionen, bei Mikrosatelliten-instabilen (MSI-high) Tumoren werden bereits immunonkologische Ansätze verfolgt. Nun wurden ermutigende Daten einer Post-hoc-Analyse der unverblindeten Phase-Ib/II-KEYNOTE-146-Studie von vorbehandelten Patientinnen mit fortgeschrittenem Endometriumkarzinom ohne Mikrosatelliteninstabilität (non-MSI-H)/ohne defiziente Mismatch-Reparatur (dMMR) präsentiert, die den Multikinase-Inhibitor Lenvatinib und den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab als frühe Therapielinie erhalten hatten [17]. Die Ergebnisse waren vielversprechend; eine Phase-III-Studie wird die Kombination als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen Endometriumkarzinom untersuchen [18].

Zervixkarzinom – SLN-Biopsie scheint möglich

Standard bei der Operation des Zervixkarzinoms ist die radikale Hysterektomie mit systematischer pelviner Lymphonodektomie. Eine begleitende Analyse der prospektiven, multizentrischen Studien SENTICOL I und II untersuchte die Langzeitsicherheit des Konzepts der Sentinellymphknotenbiopsie (SLN-Biopsie) im Vergleich zur bilateralen pelvinen Lymphonodektomie hinsichtlich des krankheitsfreien (DFS) und krankheitsspezifischen Überlebens (DSS) bei Frauen mit frühem Zervixkarzinom. Nach einem medianen Follow-up von 47 Monaten waren das 5-Jahres-DFS und das DSS in beiden Gruppen ähnlich.
Die SLN-Biopsie war nicht mit dem DFS oder DSS assoziiert, nur das finale FIGO-Stadium erwies sich als unabhängiger Prädiktor für das DSS, ein höheres FIGO-Stadium war mit einer schlechteren Prognose assoziiert.
Beim frühen Zervixkarzinom scheint der Verzicht auf eine vollständige Lymphadenektomie bei bilateral negativen SLN möglich zu sein; die Gleichwertigkeit hinsichtlich des Überlebens muss aber noch bestätigt werden, wie Dr. Vincent Balaya, Paris, betonte. Die konfirmierende Studie SENTICOL III wird auch in Deutschland starten [19].