Das Endometriumkarzinom – Epidemiologie, Risikofaktoren, Therapie

Epidemiologie und Risikofaktoren

Das Endometriumkarzinom (EC) tritt in Nordamerika und Westeuropa mit einer altersstandardisierten jährlichen Inzidenz von 9,9–15,0/100.000 Frauen auf, die mittlere 5-Jahres-Überlebensrate beträgt in Europa 72 %. In Deutschland ist es mit jährlich etwa 10.930 Neuerkrankungen und einem Anteil von 4,8 % das vierthäufigste Malignom der Frau und wird im Mittel mit 69 Jahren, am häufigsten aber zwischen dem 75. und dem 79. Lebensjahr diagnostiziert [1].
Faktoren, die das Risiko erhöhen bzw. erniedrigen, sind in Tab. 1 zusammengefasst.

Früherkennung und Diagnostik

Asymptomatische Frauen

Es gibt bisher keine positiven Hinweise darauf, dass Früherkennungsuntersuchungen asymptomatischer Frauen mit transvaginalem Ultraschall, Endometrium-Biopsie, Pipelle, Tao Brush, Tumormarker, fraktionierter Abrasio oder Hysteroskopie die EC-spezifische Mortalität senken würden. Das gilt auch bei erhöhtem Risiko.
Beim vaginalen Ultraschall ist zu beachten, dass die Gebärmutterschleimhaut bei einer sequenziellen kombinierten postmenopausalen Hormontherapie deutlich dicker erscheint.

Abnorme prämenopausale uterine Blutungen

Leitsymptom eines EC sind atypische vaginale Blutungen, die aber andererseits nur bei etwa 1,5 % aller prämenopausalen Frauen auf einen solchen Tumor oder eine atypische Endometrium-Hyperplasie zurückgehen. Derzeit sind keine Risikogruppen bekannt, bei denen sofort eine histologische Abklärung erforderlich ist. Die Indikation ist daher nur gegeben, wenn einer der genannten Risikofaktoren vorliegt.
Goldstandard für die sichere Diagnose ist eine zumeist ambulant durchgeführte Gebärmutterspiegelung mit Biopsie. Weitere Verfahren wie Pipelle und Tao Brush zeigten in kleineren Serien vergleichbare positive und negative prädiktive Werte, aber es fehlen größere vergleichende Studien, und diese Verfahren sind in Deutschland derzeit nicht flächendeckend und qualitätsgesichert verfügbar.

Postmenopausale Blutung

Erstmalige Blutungen bei postmenopausalen Frauen mit einer Endometriumdicke ≤ 3 mm sind zunächst nach drei Monaten sonographisch und klinisch zu kontrollieren. Bei Persistenz oder Wiederauftreten der klinischen Symptomatik oder Zunahme der Endometrium-Dicke ist eine histologische Abklärung indiziert, da ein Endometriumkarzinom im FIGO-Stadium I eine gute Prognose hat.

Bildgebende Diagnostik

Die lokale Ausbreitungsdiagnostik beim EC umfasst vor allem das operative Staging mit anschließender histopathologischer Untersuchung. Bildgebung gestattet in bestimmten Situationen präoperativ einen Überblick über den Operations-Situs, um das weitere Vorgehen zu planen und eventuell suspekte Herde abzuklären. Fernmetastasen außerhalb des üblichen Operationsbereichs werden primär radiologisch diagnostiziert.
Ein Röntgen-Thorax in zwei Ebenen dient primär der Beurteilung des präoperativen kardiopulmonalen Status, aber zugleich auch einer pulmonalen Metastasierung. Diese ist bei Erstmanifestation selten – ca. 1,3 % und wohl ausschließlich bei Hochrisiko-Subtypen des EC (serös, klarzellig oder gering-differenziert endometrioid) –, begründet dann aber ein FIGO-Stadium IV [3].
Die transabdominelle Sonographie dient der Beurteilung der inneren Organe [4], während für das Staging des primären EC die transvaginale Sonographie (TVS) etabliert ist: Damit lässt sich präoperativ eine mögliche Infiltration von Zervix und Parametrien meist so genau beurteilen wie mit der Kernspintomographie, die daher nur bei schlechter Bildqualität der TVS angeboten werden sollte [5]. Eine umfassende Beurteilung der lokoregionären Lymphknoten ist mittels TVS wegen des begrenzten Untersuchungsfeldes nicht möglich; das endgültige lokoregionäre Staging erfolgt operativ-histologisch.
Die Schnittbildgebung (MRT, CT oder PET-CT) gestattet bei Bedarf – z. B. vor primärer Radiotherapie oder zur Operationsplanung bei fortgeschrittener Erkrankung (cT3) – eine nicht-invasive Beurteilung lokoregionärer Lymphknoten sowie gleichzeitig der Infiltration von Myometrium (< 50 % versus ≥ 50 %) und Zervix-Stroma sowie lokoregionärer Lymphknotenmeta-stasen. Die Kosten für ein PET-CT werden von den gesetzlichen Krankenkassen derzeit nur im Einzelfall auf Antrag übernommen.
Eine Infiltration des Zervix-Stromas führt zum Upgrading des FIGO-Stadiums von I auf II, was sich auf operative Strategie, Rezidivrisiko sowie krankheitsspezifisches und Gesamtüberleben auswirkt. Die präoperative Bildgebung unterstützt einer Metaanalyse zufolge diese Stadiendifferenzierung mit hoher Sensitivität und Spezifität [6]. Ein FIGO-Stadium III liegt bei Metastasierung pelviner oder para-aortaler Lymphknoten vor, die bei Operabilität mit entfernt werden. In diesem Fall ist das Rezidivrisiko erhöht bzw. sind krankheitsspezifisches und Gesamtüberleben verkürzt.
Ein begründeter Verdacht auf Fernmetastasierung etwa bei High-grade-Subtypen (u. a. in Lunge, Leber, Skelett und nicht-regionären Lymphknoten) sollte in jedem Fall eine Schnittbildgebung (und gegebenenfalls eine Skelettszintigraphie) nach sich ziehen, weil das die Therapieplanung wesentlich beeinflusst und gegebenenfalls ein FIGO-Stadium IV definiert [4].

Pathologie

Ein vereinfachtes pathologisches Modell beschreibt zwei Typen des EC mit unterschiedlicher Biologie und Pathogenese, dem bestimmte histomorphologische und molekulare Subtypen zugeordnet werden können (Tab. 2; [7]).

Die endometrioiden und muzinösen Typ-I-Karzinome entstehen meist unter dem Einfluss hoher Östrogen-Spiegel und häufig perimenopausal auf dem Boden einer atypischen Endometrium-Hyperplasie. Sie zeigen bei Diagnose in der Regel ein niedriges Stadium und einen günstigen Verlauf und durchlaufen in ihrer Pathogenese eine Adenom-Karzinom-Sequenz. Bereits früh treten molekulare Veränderungen in den Genen PTEN, KRAS und β-Catenin sowie im Mismatch-Reparatur-System auf [8], TP53-Mutationen hingegen erst im Verlauf der Progression.
Typ-II-Karzinome entstehen meist auf dem Boden eines atrophen Endometriums bzw. innerhalb von (glandulär-zystischen) Endometrium-Polypen. Histologisch handelt es sich um nicht-endometrioide, vor allem seröse und klarzellige Karzinome, die eher im Senium und ohne klaren pathogenetischen Bezug zu Sexualsteroiden auftreten. An molekularen Atypien überwiegen hier TP53-Mutationen, eine Überexpression von Cyclin E sowie Alterationen im PIK3CA-Pathway [9].

Endometrium-Hyperplasien

In der WHO-Klassifikation wird die atypische Endometrium-Hyperplasie (synonym „endometrioide intraepitheliale Neoplasie“ (EIN)) als Vorläuferläsion der Typ-I-Karzinome eingestuft [10]. Die Endometrium-Hyperplasie ohne Atypie dagegen ist keine Vorläuferläsion, sondern ein Risikofaktor für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms. Ein seröses intraepitheliales Karzinom (SEIC) gilt nicht als Präneoplasie, sondern als Oberflächenkarzinom, weil es meist nicht isoliert, sondern in mehr als der Hälfte der Fälle mit einem ausgedehnten extrauterinen serösen Karzinom diagnostiziert wird.

Morphologie des EC

Der Terminologie und der morphologischen Diagnostik der Endometrium-Hyperplasie soll die jeweils gültige Auflage der WHO-Klassifikation zugrunde gelegt werden [10]. Molekularpathologisch werden Karzinosarkome (maligne Müllersche Mischtumoren) den Karzinomen zugeordnet. Die histologische Beurteilung von Karzinosarkomen soll ebenfalls nach der WHO-Klassifikation, die FIGO- und TNM-Klassifikation in Analogie zum EC erfolgen.
Die exakte Tumortypisierung (Tab. 3) ist therapeutisch und prognostisch relevant.

In Zweifelsfällen sind immunhistochemische Zusatzuntersuchungen zu empfehlen [10, 11]. Die Mehrzahl der Tumoren (70–80 %) sind allerdings endometrioide Karzinome, deren histologische Varianten keine klinische Relevanz besitzen [10].
Die postoperative Stadieneinteilung des EC erfolgt nach der pTNM-Klassifikation [12], die Angabe des FIGO-Stadiums [13] ist optional.

Therapie von Präkanzerosen und frühem EC

Endometrium-Hyperplasien

Die Endometrium-Hyperplasie ohne Atypien ist eine benigne Veränderung, die in der Regel beobachtet bzw. konservativ behandelt und nur in Ausnahmefällen operiert wird, weil das Karzinomrisiko hier bei lediglich 1 % liegt [10]. Bei der Endometrium-Hyperplasie mit Atypien beträgt das Entartungsrisiko hingegen bis zu 30 % [10], bei mehr als der Hälfte dieser Patientinnen wird postoperativ bereits ein invasives Karzinom diagnostiziert [14]. Deshalb sollte eine atypische Endometrium-Hyperplasie postmenopausal bzw. prämenopausal bei abgeschlossener Familienplanung mit totaler Hysterektomie und ggf. Adnex-Exstirpation behandelt werden. Im Stadium pT1a, G1 lässt sich damit ein krankheitsspezifisches 5-Jahres-Überleben von mindestens 99 % erreichen [15]. Suprazervikale Hyster-ektomie bzw. Endometrium-Ablation sind wegen des hohen Entartungsrisikos nicht zu empfehlen, weil dabei Endometrium im Uterus bzw. Zervix-Stumpf verbleibt [16]. Bei prämenopausalen Frauen können die Ovarien belassen werden, sofern keine Anhaltspunkte für eine hereditäre Disposition zum Ovarialkarzinom (z. B. BRCA-Mutation, Lynch-Syndrom) vorliegen.
Eine konservative Hormontherapie der atypischen Endometrium-Hyperplasie [17, 18] kommt bei noch unerfülltem Kinderwunsch in Betracht, wenn die Fertilität erhalten bleiben soll. Die Patientin muss aber informiert sein, dass die totale Hyster-ektomie die fast immer kurative Standardbehandlung ist, sie sollte mit engmaschigen Kontrollen einverstanden und über die Notwendigkeit der Hysterektomie nach Erfüllung oder Aufgabe des Kinderwunsches aufgeklärt sein. Außerdem sollte eine Laparoskopie mit vaginalem Ultraschall oder mit MRT erfolgen, um das Risiko eines Befalls der Adnexe bzw. einer Infiltration des Myometriums zu beurteilen.
Wird nach sechs Monaten konservativer Behandlung eine Komplettremission der Hyperplasie diagnostiziert (histologische Kontrollen mit Pipelle, Hysteroskopie, fraktionierte Abrasio), so sollte die geplante Schwangerschaft angestrebt werden. Besteht aktuell kein Kinderwunsch, ist eine Erhaltungstherapie mit halbjährlicher Endometrium-Biopsie indiziert. Bei Persistenz der atypischen Endometrium-Hyperplasie oder Progress zum EC sowie nach Erfüllung oder Aufgabe des Kinderwunsches ist die totale Hysterektomie indiziert [16, 19].

Vorgehen beim frühen EC

Beim frühen EC (endometrioid pT1a, G1) erreicht man mit einer totalen Hysterektomie mit beidseitiger Adnex-Exstirpation ein krankheitsspezifisches 5-Jahres-Überleben von 99 %  [15]. Bei prämenopausalen Frauen kann man die Ovarien belassen, wenn es keine Hinweise auf eine hereditäre Disposition für ein Ovarialkarzinom (z. B. BRCA-Mutation, Lynch-Syndrom) gibt und die Patientin über das Risiko für ein synchrones Ovarialkarzinom aufgeklärt ist, das für junge Frauen mit 11–36 % angegeben wird. In etwa 40 % dieser Fälle liegt ein Lynch-Syndrom vor [20].
Bei prämenopausalen Frauen mit Wunsch nach Fertilitätserhalt können – bei strenger Indikationsstellung – Uterus und Adnexe belassen werden, wenn die Patientin auf eigene Verantwortung und nach Aufklärung über die möglicherweise fatalen Folgen vorübergehend auf die in diesen Fällen fast immer kurative totale Hysterektomie verzichtet. Durch Laparoskopie mit vaginalem Ultraschall oder MRT sollte ein Befall der Adnexe bzw. eine Infiltration des Myometriums möglichst ausgeschlossen sein, und es sollte eine suffiziente medikamentöse Behandlung mit MPA oder Megestrolacetat oder einem Levonorgestrel-IUP erfolgen. Die in der Literatur angegebenen Dosen variieren stark, die S3-Leitlinie empfiehlt Dosierungen, die in der Therapie des fortgeschrittenen EC wirksam sind (z. B. MPA 200–250 mg/d oral; Megestrolacetat 160–200 mg/d oral; [21, 22]).
Bei kompletter Remission nach sechs Monaten sollte – ggf. in Kooperation mit einem Reproduktionsmediziner – die geplante Schwangerschaft angestrebt werden. Besteht aktuell kein Kinderwunsch, so ist eine Erhaltungstherapie (Levonorgestrel-IUP, orale Kontrazeptiva, zyklische Gestagene) mit halbjährlichen Endometrium-Biopsien indiziert. Hat das Karzinom nicht angesprochen oder ist der Kinderwunsch mittlerweile erfüllt oder aufgegeben worden, ist die Hysterektomie durchzuführen.

Operative Therapie des EC

Grundlage der chirurgischen Therapie des Endometriumkarzinoms ist im Prinzip die totale Hysterektomie (mit Resektion der Parametrien) und beidseitige Adnex-Exstirpation, wobei in Ausnahmefällen auf die operative Entfernung der Ovarien verzichtet werden kann (s. o.).
Allerdings wird im Stadium cT2 bzw. pT2 (d. h. bei Befall des Zervix-Stromas), aber ohne klinischen Verdacht auf eine Infiltration der Parametrien deren Resektion nicht mehr empfohlen, basierend auf einer großen retrospektiven japanischen Studie, die in solchen Fällen keine Verbesserung der Prognose, aber nach radikaler bzw. modifiziert radikaler Hysterektomie signifikant häufiger intraoperative Komplikationen und postoperative Miktionsstörungen registrierte [23]. Ein Befall der Parametrien definiert ein Stadium pT3b, in dem eine R0-Resektion die radikale Hysterektomie voraussetzt.
Alle suspekten oder palpatorisch bzw. makroskopisch vergrößerten Lymphknoten sollen entfernt, unauffällige Lymphknoten aber nicht gesampelt werden. Ebenso ist beim Typ-I-EC im Stadium pT1a, G1/2 bei klinisch unauffälligen Lymphknoten keine systematische Lymphadenektomie indiziert, da zwei große randomisierte Studien sowie eine darauf basierende Cochrane-Analyse keine Unterschiede hinsichtlich Rezidivrate und Mortalitätsrisiko fanden [24].
Beim EC vom Typ I gilt, dass eine systematische Lymphadenektomie im Stadium pT1a, G3, pT1b, G1/2 durchgeführt werden kann, im Stadium pT1b, G3 durchgeführt werden sollte. In den Stadien pT2–pT4, M0, G1–3 ist sie ebenfalls indiziert, wenn man dadurch makroskopische Tumorfreiheit erzielen kann [25, 26]).
Im Vergleich zu Typ-I-Tumoren weisen Typ-II-Karzinome eine schlechtere Differenzierung und Prognose auf. In einer Subgruppenanalyse der SEPAL-Studien deutet sich bei Intermediär- und Hochrisiko-Patientinnen eine Reduktion des Mortalitätsrisikos an, wenn neben den pelvinen auch die para-aortalen Lymphknoten entfernt werden [26]. Deshalb sollte bei Typ-II-Tumoren die systematische Lymphadenektomie durchgeführt werden, wenn sich damit makro-skopische Tumorfreiheit erzielen lässt.
Die operative Therapie des uterinen Karzinosarkoms entspricht traditionell der der übrigen EC und sollte in Hysterektomie mit beidseitiger Adnex-Exstirpation bestehen [27]. Eine SEER-Datenbankanalyse legt eine Verdoppelung der medianen Überlebenszeit bei systematischer Lymphadenektomie nahe [28], sodass diese bei allen methodischen Bedenken gegen solche retrospektiven Untersuchungen empfohlen wird.
Bei Lymphgefäßinvasion kann auch ohne Vorliegen weiterer Risikofaktoren eine Lymphonodektomie durchgeführt werden, obgleich ihr Stellenwert nicht belegt ist.
Ist eine systematische Lymphonodektomie indiziert, so sollte sie pelvin und infrarenal-para-aortal durchgeführt werden. In der SEPAL-Studie hatte das gegenüber der alleinigen systematischen pelvinen Lymphknoten-Entfernung beinahe eine Halbierung des Mortalitätsrisikos zur Folge, wobei allerdings nur Patientinnen mit intermediärem oder hohem Risiko profitierten [26]. Weitere Studien zeigen, dass para-aortale Lymphknoten in mindestens der Hälfte der Fälle befallen sind [29].
Die alleinige Sentinel-Lymphknotenbiopsie beim Endometriumkarzinom soll nur im Rahmen von kontrollierten Studien durchgeführt werden.

Laparoskopische Operation

Bei Patientinnen mit endometrioiden EC im Frühstadium sollten Hysterektomie und Adnex-Exstirpation laparoskopisch oder durch ein laparoskopisch assistiertes vaginales Verfahren erfolgen. Eine Cochrane-Metaanalyse fand im Vergleich zu einer Laparotomie keine signifikanten Unterschiede in der Prognose, aber weniger operative Morbidität und kürzere stationäre Aufenthaltszeiten [30]. Dabei können auch Roboter-gestützte laparoskopische Verfahren eingesetzt werden, die in mehreren randomisierten Studien und einer Metaanalyse [31] perioperative Komplikationen und Mortalität reduzierten.

Tumorreduktion bei fort­geschrittenem EC

Die vorliegenden Studien zur operativen Tumorreduktion beim fortgeschrittenen EC (inklusive Karzinosarkomen) mit dem Ziel der makroskopischen Tumorfreiheit sind qualitativ problematisch, legen aber insgesamt nahe, dass Patientinnen, bei denen sie möglich ist, davon ebenso profitieren [32, 33] wie von einer adjuvanten Chemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie [32].

Strahlentherapie des EC

EC vom Typ I

Ein endometrioides EC des Typs I im Stadium pT1a, pNX/0, G1 oder G2 nach Hysterektomie mit oder ohne Lymphknoten-Dissektion sollte weder mit Brachytherapie behandelt noch mit perkutan bestrahlt werden: Die aktuellste Fassung einer Cochrane-Metaanalyse zeigt, dass durch externe Beckenbestrahlung im Langzeitverlauf zwar die lokoregionäre Rezidivrate (einschließlich vaginaler und sonstiger pelviner Rezidive) um etwa zwei Drittel gesenkt, aber krankheitsspezifisches oder Gesamtüberleben auch in den bewertbaren Subgruppen nicht positiv beeinflusst werden [34]. In einer Diskussion weisen die Autoren allerdings darauf hin, dass die Zahl von Hochrisikopatientinnen möglicherweise zu klein ist, um einen eventuellen Überlebensvorteil nachzuweisen [35].
Eine vaginale Brachytherapie zur Reduktion des Risikos für ein Vaginalrezidiv kann beim endometrioiden EC vom Typ I im Stadium pT1a, pNX/0 ohne Befall des Myometriums, G3, und sollte als alleinige Radiotherapie im Stadium pT1b, G1 oder G2 pNX/0 und im Stadium pT1a (mit Myometrium-Befall), G3 pNX/0 durchgeführt werden. Tumoren des Stadiums pT1b pNX G3 oder pT2 pNX können postoperativ mit Brachy- oder perkutaner Strahlentherapie behandelt werden, während für die Stadien pT1b pN0 G3 oder pT2 pN0 nach systematischer Lymphonodektomie lediglich eine vaginale Brachytherapie, aber keine perkutane Bestrahlung empfohlen wird. Liegt im Stadium pT1pNX (jegliches Grading) eine „substanzielle Lymphgefäß-Invasion“ (höchste Stufe in dreistufiger Graduierung) vor, kann anstatt der vaginalen Brachytherapie eine perkutane Beckenbestrahlung erfolgen.
In den Stadien III–IVA (positive Lymphknoten, Befall der uterinen Serosa, der Adnexe, der Vagina, der Blase oder des Rektums) kann postoperativ zur Verbesserung der lokalen Kontrolle zusätzlich zur Chemotherapie eine externe Beckenbestrahlung durchgeführt werden.
Liegen besondere Risikofaktoren für ein vaginales Rezidiv vor (Stadium II oder IIIB-vaginal, jeweils mit knappen oder positiven Schnitträndern), kann zusätzlich zur postoperativen externen Beckenbestrahlung eine vaginale Brachytherapie als Boost gegeben werden. Diese Empfehlung beruht allerdings nur auf einer Metaanalyse retrospektiver Studien [36].

EC vom Typ II

Die Evidenz bezüglich der Bestrahlung von Typ-II-Karzinomen (serös oder klarzellig) ist gering, weil diese Tumoren aufgrund ihrer Seltenheit in den betreffenden Studien nur mit relativ kleinen Subgruppen vertreten sind. Die Indikationsstellung sollte sich an den Empfehlungen für Typ-I-Karzinome (endometrioid) desselben Stadiums, jeweils mit dem Grading G3, orientieren. Eine relativ aktuelle Metaanalyse [37] retrospektiver Auswertungen von über 9.000 Patientinnen überwiegend aus großen Registerstudien (SEER etc.) zeigt einen hochsignifikanten Überlebensvorteil (Hazard Ratio 0,72; p < 0,0001) für die Kombination aus Radio- und Chemotherapie versus alleinige Chemotherapie für begrenzte wie fortgeschrittene Stadien.

Primäre alleinige Strahlentherapie bei internistischer Inoperabilität

Patientinnen, die aufgrund von Komorbiditäten inoperabel sind, haben mit einer alleinigen Strahlentherapie durchaus eine Chance auf Heilung. Hierfür gibt es allerdings wegen fehlender randomisierter Studien lediglich einen systematischen Review der Gynecological Cancer Group der EORTC [38] von knapp 2.700 Patientinnen aus 25 Fallserien, die je etwa zur Hälfte eine Brachytherapie alleine (51 %) oder in Kombination mit perkutaner Bestrahlung (47 %) erhalten hatten. Gegenüber der krankheitsspezifischen 5-Jahres-Überlebensrate von 78,5 % und der lokalen Kontrollrate von 79,9 % fällt die Gesamtüberlebensrate mit 53,2% ab, was als Auswirkung der präexistierenden Komorbiditäten interpretiert werden muss. Das Risiko für Spätfolgen vom Grad ≥ 3 war im niedrigen einstelligen Bereich, sodass bei internistischer Inoperabilität die alleinige Brachytherapie nur für Stadium I Grad 1, für die übrigen Stadien aber die Kombination empfohlen wird.

Radiotherapie beim Karzinosarkom

Beim Karzinosarkom wird im Stadium FIGO I oder II zur Verbesserung der lokalen Kontrolle eine postoperative Bestrahlung des Beckens empfohlen, basierend auf randomisierten Daten mit zumindest einer Verbesserung der lokalen Krankheitskontrolle [39] sowie Registerdaten, die teilweise auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens nahelegen [40, 41].

Supportivtherapie

Nebenwirkungen können akut während bzw. direkt nach der Bestrahlung oder als Spätfolgen mit zeitlicher Verzögerung auftreten, weshalb die Supportivtherapie als integraler Bestandteil des Behandlungskonzepts zu berücksichtigen ist. Entsprechende Maßnahmen gegen Übelkeit und Erbrechen bei Durchführung einer Radiotherapie sollten sich an den Empfehlungen der S3-Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ [42] orientieren.

Adjuvante medikamentöse Therapie des EC

Endometriumkarzinome

Eine adjuvante Gestagen-Therapie nach Operation eines EC weist einer Cochrane-Metaanalyse zufolge keine Vorteile auf [43].
Bei endometrioiden oder anderen Typ-I-EC im Stadium pT1a/b G1 und G2 cN0/pN0 ist eine adjuvante Chemotherapie nicht indiziert, für Tumoren der Stadien pT1a G3 cN0 oder pN0 gibt es hierfür keine ausreichenden Daten. Dagegen kann beim Typ-II-EC sowie bei Typ-I-Tumoren der Stadien pT1b G3 und pT2 (jeweils pN0) eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden, für die Stadien pT3 mit oder ohne nodalem Befall wird sie ebenso empfohlen wie im Stadium pT4a oder M1, wenn nach Operation makroskopische Tumorfreiheit besteht oder ein maximaler postoperativer Resttumor unter 2 cm verblieben ist [44, 45]. Zwei Cochrane-Metaanalysen zufolge wird das Mortalitätsrisiko um etwa ein Viertel reduziert; die absolute Abnahme des Risikos betrug in der einen Metaanalyse 4 %, die „number needed to treat“ (NNT) 25, wobei vor allem das Risiko für extra-pelvine Rezidive sank [45]. Die adjuvante Chemotherapie beim EC sollte aus Carboplatin und Paclitaxel bestehen.

Karzinosarkome

Zur adjuvanten Chemotherapie des Karzinosarkoms im FIGO-Stadium I oder II gibt es nur eine retrospektive Studie, in der Cisplatin/Ifosfamid und Carboplatin/Paclitaxel gegenüber der reinen Beobachtung das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern konnten [46]. Im FIGO-Stadium III oder IV belegt eine Cochrane-Metaanalyse eine signifikante Verlängerung von progressionsfreiem und Gesamtüberleben durch eine adjuvante Chemotherapie mit Ifosfamid/Paclitaxel oder Ifosfamid/Cisplatin im Vergleich zur Monotherapie mit Ifosfamid [47]. Bis auf Übelkeit und Erbrechen waren die Nebenwirkungen unter der Kombination nicht stärker ausgeprägt als unter der Monotherapie. Angesichts der hohen Toxizität von Ifosfamid kann man auch das besser verträgliche Carboplatin-Paclitaxel-Protokoll geben, das in einigen Phase-II-Studien ähnlich wirksam war wie Ifosfamid-Kombinationen und derzeit von der Gynecological Oncology Group (GOG) in einer Phase-III-Studie gegen Ifosfamid/Paclitaxel getestet wird [48].

Supportivtherapie

Auch bei der Anwendung systemischer Therapien sollen selbstverständlich zur Vermeidung oder Behandlung von Chemotherapie-induzierten Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, Diarrhö/Enteritis, Anämie, febrile Neutropenie und Mukositis die erforderlichen supportiven Maßnahmen berücksichtigt werden [42].

Nachsorge, Rezidiv und Metastasen beim EC

Vorgehen in der Nachsorge

Es gibt keine Belege, dass Nachsorgeuntersuchungen nach der kurativ intendierten Therapie eines EC das Überleben verlängern können.
Ein isoliertes Vaginalrezidiv geht gegenüber Beckenrezidiven oder Fernmetastasen mit einem deutlich längeren Überleben einher, z. B. in der PORTEC-1-Studie mit 3-Jahres-Überlebensraten von 73 % vs. 14 % [49]. Obwohl unklar ist, ob regelmäßige gynäkologische Untersuchungen inklusive rekto-vaginaler Palpation dafür hilfreich sind, erscheinen sie klinisch sinnvoll, weil sich dadurch zwischen einem und zwei Drittel dieser Rezidive frühzeitig identifizieren lassen [50]. Diese Untersuchungen sollten daher in den ersten drei Jahren nach Abschluss der Primärtherapie in 3- bis 6-monatigen Abständen und in den Jahren vier und fünf halbjährlich durchgeführt werden. Bildgebung und die Bestimmung von Tumormarkern werden bei fehlenden Symptomen nicht empfohlen.
Mindestens die Hälfte aller Rezidive eines EC imponiert durch Symptome außerhalb der Nachsorge. Bei Verdacht auf ein Rezidiv ist eine histologische Sicherung anzustreben und die Tumorausbreitung möglichst präzise mittels Schnittbildgebung (CT, MRT, PET-CT) zu evaluieren, um der Patientin unnötige Therapiemaßnahmen zu ersparen.

Rezidivtherapie

Patientinnen mit isoliertem Scheiden- oder Scheidenstumpfrezidiv, die nicht im Rahmen der Primärbehandlung bestrahlt wurden, sollten in kurativer Absicht eine kombinierte externe Beckenbestrahlung und Brachytherapie mit oder ohne lokale Tumorresektion erhalten. Auch bei vorheriger alleiniger Brachytherapie ist eine Kuration durch Strahlentherapie mit oder ohne Operation möglich. Hat die Patientin bereits eine externe Beckenbestrahlung erhalten, muss die Durchführbarkeit einer erneuten Strahlentherapie geprüft werden.
Operiert kann der Rezidivtumor werden, wenn eine R0-Resektion möglich erscheint und keine Fernmetastasierung zu erkennen ist. Im Einzelfall kann eine Exenteration erwogen werden, wobei eine Verbesserung der Prognose im Vergleich zu anderen Therapien oder Best Supportive Care nicht belegt ist.
Eine niedrig-dosierte endokrine Therapie ist bei Frauen mit Rezidiv möglich, wobei lediglich für MPA bei Expression Progesteron- oder Östrogenrezeptoren und guter bis mittelgradiger Differenzierung des Tumors höhere Ansprechraten [21], in keinem Fall aber eine Verlängerung des Überlebens nachgewiesen ist [51].
Bei Patientinnen mit nicht lokal therapierbarem Rezidiv oder Fernmetastasen kann eine systemische Chemotherapie durchgeführt werden. Eine Cochrane-Metaanalyse von 14 randomisierten Studien konnte keine Überlegenheit für ein bestimmtes Regime finden. Als effektivste Substanzen gelten Platinsalze, Anthrazykline und Taxane. Carboplatin/Paclitaxel hat sich als relativ gut verträgliche und sichere Therapie etabliert [52].

Neue Therapieoptionen beim fortgeschrittenen EC

Seit Kurzem werden neue Therapieoptionen klinisch erprobt, von denen einige soeben bei den virtuellen Jahrestagungen der Society of Gynecologic Oncology (SGO) und teilweise auch der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentiert wurden. Zwei Studien beschäftigten sich mit der Anwendung von Immuncheckpoint-Inhibitoren: Bei der Behandlung rezidivierter oder fortgeschrittener EC mit Defizienz des Mismatch-Reparatur-Systems (dMMR) erzielte der bislang noch nicht zugelassene humanisierte PD-1-Antikörper Dostarlimab in der Phase-II-Studie GARNET mit 71 Patientinnen eine Ansprechrate von 42 % und eine Krankheitskontrollrate von 58 % (bei 13% Komplettremissionen). Die mediane Dauer des Ansprechens war nach knapp einem Jahr noch nicht erreicht [53].
In der Phase-Ib/II-KEYNOTE-146-Studie, die ebenfalls beim SGO-Kongress vorgestellt wurde und mittlerweile auch publiziert ist [54, 55], wurde die Kombination aus dem anti-angiogenen Multikinase-Inhibitor Lenvatinib und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab unter anderem in einer Kohorte von 108 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC getestet. Die Gesamtansprechrate betrug 38 %, wobei Patientinnen mit hoher Mikrosatelliteninstabilität
(MSI-H) mit 63,6 % deutlich besser abschnitten. Die Dauer des Ansprechens betrug unabhängig vom MSI-Status median 21,2 Monate, das Gesamtüberleben für alle Patientinnen 16,7 Monate. In den USA wurde die Kombination aufgrund dieser Daten bereits im September 2019 zugelassen.
Da knapp ein Drittel aller serösen EC den HER2-Rezeptor exprimieren, wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie bei 58 solchen Patientinnen eine Carboplatin/Paclitaxel-Chemotherapie alleine oder mit dem HER2-Antikörper Trastuzumab gegeben [56]. Der Antikörper konnte die Gesamtüberlebenszeit signifikant verlängern (HR 0,58; p = 0,046), besonders bei Patientinnen in den Stadien III und IV (HR 0,49; p = 0,041), während solche mit rezidivierter Erkrankung keinen Nutzen davon zu haben schienen.
Ebenfalls beim serösen EC wurde schließlich der Wee-1-Inhibitor Adavosertib getestet, der auf die bei diesen Tumoren sehr häufig auftretenden Mutationen im Tumorsuppressor-Gen p53 zielen [57]: Eine Ansprechrate von 30 % ist für die teilweise stark vorbehandelten Patientinnen eindrucksvoll.

Hereditäre EC

Bis zu 5 % aller EC sind hereditär und treten im Rahmen erblicher Tumorsyndrome auf (überwiegend Lynch-Syndrom, aber auch Cowden- bzw. PTEN-Hamartom-Tumor-Syndrom). Anlageträgerinnen dieser und einiger weiterer, sehr seltener erblicher Tumorsyndrome haben ein um den Faktor 6–20 erhöhtes Risiko für ein EC, aber auch für andere Syndrom-spezifische intestinale und extraintestinale Tumoren. Bei den meisten erblichen Tumorsyndromen werden Risikomutationen autosomal-dominant vererbt, sodass Verwandte ersten Grades von Patientinnen mit hereditärem EC ein 50-prozentiges Risiko für die entsprechende genetische Disposition haben.
Erfasst wird ein genetisch bedingt erhöhtes Risiko durch Eigen- und Familienanamnese unter Berücksichtigung spezieller klinischer Kriterien (beim Lynch-Syndrom v. a. Amsterdam I/II-, revidierte Bethesda-Kriterien). Bei Verdacht auf eine genetische Disposition sollte die Patientin an ein zertifiziertes gynäkologisches Krebszentrum überwiesen werden.
Ist mindestens eines der revidierten Bethesda-Kriterien erfüllt, so sollte das Tumorgewebe molekularpathologisch auf Veränderungen im Sinn eines Lynch-Syndroms untersucht werden (DNA-Mismatch-Reparatur-Proteine, Mikrosatelliten-Instabilität, ggf. Methylierung des MLH1-Promoters).  Bei einem vor dem 60. Lebensjahr diagnostizierten EC sollte diese molekularpathologische Untersuchung in jedem Fall erfolgen. Ein Lynch-Syndrom ist in Familien, in denen die Amsterdam-Kriterien erfüllt sind, auch dann nicht ausgeschlossen, wenn man im Tumorgewebe keine typischen Auffälligkeiten findet. Zur Einschätzung und ggf. weiteren Diagnostik sollte daher eine genetische Beratung erfolgen.

Summary

Endometrial cancer – epidemiology, risk factors and therapy

In developed countries, endometrial cancer is the most common malignant gynecological tumor in women with the exception of breast cancer. In most cases prognosis is good, because the tumor is usually diagnosed in early stages; screening of asymptomatic women is therefore not indicated. Most endometrial cancers are diagnosed while investigating the causes of atypical uterine bleeding using vaginal ultrasound and biopsy; diagnosis is usually followed by surgical staging by means of hysterectomy and abdominal exploration. Radical surgery is the therapeutic standard, in early stages followed by adjuvant radiation and/or chemotherapy. Fertility-preserving conservative treatment with hormones can be an alternative in young patients who wish to have children, but only after careful instruction about the potentially fatal consequences and the requirement for close follow-up as well as the ultimate need for radical surgery. In the rare cases of advanced endometrial cancer hormone or chemotherapy (with or without radio-therapy) can be offered.
Keywords: endometrial cancer, hysterectomy, adjuvant therapy, radiotherapy, chemotherapy, hormone therapy