Checkpoint-Inhibitoren bei Plattenepithelkarzinomen - Im Fokus: HNO-, Zervix- und Analkarzinome
Über 80 % aller Analkarzinome, circa 25 % der HNO-Karzinome, sowie 95 % der Zervixkarzinome sind mit einer HPV-Infektion assoziiert. Dabei können HPV-Proteine als Auslöser für die maligne Transformation von physiologischem Plattenepithel ininvasive Tumorzellen fungieren, wobei es durch diesen tumorigenen Mechanismus zu einer verstärkten Immunantwort kommt. Um der Immunantwort zu entgehen, exprimieren Tumorzellen verstärkt PD-L1, welches an den PD-1-Rezeptor zytotoxischer T-Zellen bindet und zu deren Inhibierung führt. Auch vor diesem Hintergrund stellt die Immuntherapie, zum Beispiel in Form der Checkpoint-Inhibition, eine aussichtsreiche Therapieoption bei Plattenepithelkarzinomen dar. Im Folgenden soll die aktuelle Studienlage zur Immuntherapie bei HNO-, Zervix- und Analkarzinomen dargestellt werden. Die Immuntherapie in Form von Checkpoint-Inhibition ist derzeit bei den dargestellten Plattenepithelkarzinomtypen nur im Bereich der HNO-Karzinome zugelassen, ausreichend belegt und etabliert. Von großer Bedeutung ist die Analyse des CP-Scores (CPS) als Selektionskriterium für Patienten, die in besonderem Maße von Checkpoint-Inhibition profitieren können. HPV-Positivität hat eine hohe prognostische Bedeutung, ein eindeutiger Zusammenhang zur Wirksamkeit von Immuntherapie ist aus Ermangelung von prospektiven Analysen aber noch nicht zu statuieren. Die Auswahl des von einer Immuntherapie profitierenden Patientenkollektivs durch zuverlässige Biomarker ist unabdingbar – sowohl im Hinblick auf die Nutzen-Risiko-Abwägung der Behandlung vor dem Hintergrund potentieller immunogener Nebenwirkungen als auch aus dem Blickwinkel der Versorgungsforschung. Für ein besseres Verständnis der immunvermittelten Wirkung, aber auch von Resistenzen auf eine Immuntherapie, ist eine enge Verzahnung von präklinischer Forschung und der täglichen Behandlung am Krankenbett essentiell. Zukünftige Fragestellungen sollten die synergistische Abfolge verschiedener therapeutischer Modalitäten wie Chirurgie, Strahlen-, Chemo- und Immuntherapie sowie die tiefergehende Analyse der zellulären Prozesse nach Checkpoint-Inhibition im Tumor berücksichtigen.
Immuntherapie, Checkpoint-Inhibitoren, Plattenepithelkarzinome, HPV-assoziierte Tumoren, Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab, HNO-Karzinome, Zervixkarzinom, Analkarzinom
Unter dem Begriff Immun-Checkpoints werden Rezeptoren und zugehörige Liganden verstanden, die die Immunreaktion von T-Zellen, aber auch von anderen immunkompetenten Zellen modulieren können. Immun-Checkpoints sind maßgeblich daran beteiligt, im gesunden Organismus T-Zell-basierte Immunantworten herunterzuregulieren, um Schädigungen von körpereigenem Gewebe durch überschießende Immunreaktionen zu verhindern. Tumoren nutzen die körpereigenen Schutzmechanismen und setzen die Checkpoints ihrerseits dazu ein, um sich vor T-Zell-assoziierten Immunangriffen zu schützen. Immun-Checkpoints, die von den Tumorzellen als Escape-Mechanismen genutzt werden, wurden deshalb als Ansatzpunkte für eine therapeutische Intervention identifiziert [1]. Unter der Vielzahl der mittlerweile identifizierten Checkpoints (Auswahl in Abb. 1) werden derzeit CTLA-4- und PD-1 therapeutisch angewendet.
