34. Deutscher Krebskongress (DKK) 2020, Berlin

Prof. Peter Albers, Düsseldorf, stellte Ergebnisse der ersten Screening-Runde der größten Prostatakrebs-Screening-Studie der Welt, der deutschen „Prostate Cancer Early Detection Study Based on a Baseline PSA Value in Young Men” (PROBASE)-Studie, vor. 46.642 Männer wurden randomisiert entweder dem Arm A mit sofortiger PSA-Wert-Bestimmung im Alter von 45 Jahren oder Arm B mit Bestimmung des PSA-Werts erst 5 Jahre später zugeteilt. Das mediane Alter betrug in beiden Studienarmen 45,7 Jahre. Die wichtigsten bisherigen Ergebnisse lauten: Zur Bestätigung sollte ein zweiter PSA-Wert bestimmt werden, der Beginn des risikoadaptierten Screenings mit 45 Jahren ist möglicherweise zu früh und die digital-rektale Untersuchung ist zur Früherkennung eines Prostatakarzinoms nicht geeignet [1].
Die von Prof. Ulrich Keilholz, Berlin, präsentierte TPExtreme-Studie verglich randomisiert zwei Chemotherapieregime bei Patienten mit metastasierten Kopf-Hals-Tumoren. Das EXTREME-Regime, bestehend aus Cisplatin, 5-FU und Cetuximab, war jahrelang effektiver, aber nebenwirkungsreicher Standard in der Behandlung der sehr chemotherapiesensi-blen Tumoren. Im experimentellen Arm der Studie wurde das TPEx-Regime eingesetzt, in dem 5-FU durch Docetaxel ersetzt wurde, und für das bereits in der Phase-II-Studie der französischen Arbeitsgruppe GORTEC positive Ergebnisse gesehen wurden. Dadurch wurden Chemotherapietage und die Nebenwirkungen wesentlich reduziert, zudem sind mit dem neuen TPEx-Regime nur 4 statt bisher 6 Chemotherapiezyklen notwendig. Zwar zeigte sich kein signifikanter Überlebensvorteil, aber ein Zugewinn an Lebensqualität [2].
Die von Prof. Mathias Rummel, Gießen, vorgestellte Phase-IIIb-Studie MAGNIFY zeigte, dass Lenalidomid die Effektivität von Rituximab bei Patienten mit rezidiviertem oder Rituximab-refraktärem indolentem Non-Hodgkin Lymphom (follikuläres Lymphom (FL) und Marginalzonenlymphom (MZL)) verbessert. So erzielte das R²-Regime (Rituximab plus Lenalidomid) eine hohe Rate an kompletten Remissionen. Die multizentrische, offene, randomisierte Studie sollte die optimale Dauer der R²-Gabe ermitteln. Nach der initialen Phase mit 12 Zyklen R² erfolgte die Randomisierung zur erweiterten Therapie in Arm A mit 18 Zyklen R² (Lenalidomid in reduzierter Dosis, Rituximab nur jeden 2. Zyklus) gefolgt von einer optionalen Lenalidomid-Monotherapie oder einer Rituximab-Monotherapie in Arm B. Beim DKK wurden die Daten aus den 12 initialen R²-Zyklen beim MZL sowie FL, Grad 1–3a, vorgestellt. Nach einem medianen Follow-up von 16,7 Monaten betrug die Gesamtansprechrate 73 %, die Rate an kompletten Remissionen 45 %. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei allen Patienten lag bei 36 Monaten. Die Studie läuft weiter [3].

Immunonkologische Ansätze beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom

Die Late-breaking-Abstracts-Sitzung am Freitag war der immunonkologischen Behandlung des fortgeschrittenen Lungenkarzinoms gewidmet.
In der von Dr. Niels Reinmuth, München-Gauting, präsentierten Interimsanalyse der IMpower110-Studie zeigte die Erstlinientherapie mit alleinigem Atezolizumab bei Patienten mit NSCLC im Stadium IV in der Subgruppe der PD-L1-high-Patienten eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verlängerung des OS gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie (HR 0,59; 95-%-KI 0,40–0,89; p = 0,0106) (Abb. 1). 

Zur PD-L1-Selektion wurde der SP142-Assay Ventana herangezogen. Aber auch wenn andere IHC-Tests, nämlich der 22C3 und der SP263, verwendet wurden, fielen die Ergebnisse zum PFS und OS in der PD-L1-high-Gruppe trotz unterschiedlicher Testempfindlichkeiten und Bewertungsalgorithmen durchgehend positiv für Atezolizumab aus. Eine hohe blood Tumor Mutational Burden (bTMB) war mit verbessertem PFS und OS unter Atezolizumab assoziiert, laut Reinmuth ein Hinweis darauf, dass bTMB möglicherweise ein Biomarker für eine Monotherapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist [4].
Prof. Martin Reck, Grosshansdorf, stellte eine aktualisierte Analyse zum Gesamtüberleben der IMpower133-Studie vor, die eine Erstlinientherapie mit Atezolizumab + Carboplatin + Etoposid beim fortgeschrittenen SCLC untersuchte. Die Studie hat bereits eine signifikante Verlängerung des PFS und OS durch die Hinzunahme des Checkpoint-Inhibitors gegenüber der alleinigen Chemotherapie gezeigt [5]; seit Herbst 2019 ist Carboplatin + Etoposid in Kombination mit Atezolizumab als Erstlinientherapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom zugelassen. Mit weiteren 9 Monaten Nachbeobachtungszeit wurden nun OS-Daten in der ITT-Population und in PD-L1-Subgruppen präsentiert. Auch nach einem medianen Follow-up von 22,9 Monaten war das OS unter der Chemoimmuntherapie signifikant verbessert – mit einem medianen OS von 12,3 Monaten (HR 0,76; 95-%-KI 0,60–0,95). Das 18-Monats-OS betrug 34 % unter Atezolizumab + Carboplatin + Etoposid gegenüber 21 % unter der Chemotherapie.
Exploratorische Biomarker-Analysen (PD-L1 IHC, bTMB) deuteten unabhängig vom Biomarkerstatus auf einen Therapievorteil durch die Hinzunahme des PD-L1-Antikörpers hin [6].

Duale Immuntherapie überzeugt als Erstlinientherapie

Martin Reck präsentierte außerdem Teil 1 der finalen Analyse der Studie CheckMate-227, die Nivolumab und niedrig dosiertes Ipilimumab mit einer Platin-Dublette als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC verglich. Die Studie hat zwei unabhängige, koprimäre Endpunkte; beim DKK wurden die Daten zum OS bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥ 1% präsentiert. Bei diesen Patienten betrug das mediane OS unter kombinierter PD-L1-/CTLA-4-Inhibition 17,1 Monate gegenüber 14,9 Monate unter Chemotherapie (HR 0,79; 95-%-KI 0,65–96). Auch unter Nivolumab-Monotherapie war das mediane OS bei den Patienten mit PD-L1 ≥ 1 % mit 15,7 Monaten noch besser als unter Chemotherapie (HR 0,88; 95-%-KI 0,75–1,04) (Abb. 2, S. 88). 

Die mediane Dauer des Ansprechens unter Nivolumab + Ipilimumab betrug in dieser Patientengruppe mit 23,2 Monaten fast 2 Jahre vs. 6,2 Monaten unter Chemotherapie. Aber auch unabhängig vom Grad der PD-L1-Expression wurde im Vergleich zur Chemotherapie eine klinisch relevante OS-Verbesserung beobachtet. So lag das mediane OS bei den Patienten mit PD-L1 < 1 % bei 17,2 Monaten unter der kombinierten Immuntherapie gegenüber 12,2 Monaten unter der Chemotherapie (HR 0,62;  95-%-KI 0,48–78). Bei allen randomisierten Patienten lag das mediane OS bei 17,1 Monaten unter Nivolumab + Ipilimumab vs. 13,9 Monaten unter der Chemotherapie (HR 0,73; 95-%-KI 0,64–0,84). Unter der Kombinations-Immuntherapie wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet [7]. Reck bezeichnete das duale Immuntherapie-Schema als potentielle neue Erstlinientherapie beim NSCLC und bedauerte, dass der Zulassungsantrag bei der EMA kürzlich vorerst zurückgezogen wurde.

Neue Erstliniendaten beim ALK-positiven NSCLC

Prof. Frank Griesinger, Oldenburg, präsentierte aktualisierte Ergebnisse der ALTA1L-Studie, die den Nächstgenerations-ALK-Inhibitor Brigatinib mit dem Erstgenerations-ALK-TKI Crizotinib als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC vergleicht. Nachdem bereits die erste Interimsanalyse der Studie ein signifikant verlängertes PFS unter Crizotinib ergeben hatte, zeigte nun auch die zweite Interimsanalyse nach eine medianen Nachbeobachtungszeit von rund 25 Monaten eine signifikante Verbesserung des PFS (HR 0,49; p < 0,0001) vs. Crizotinib. Der PFS-Vorteil für Brigatinib wurde in allen Subgruppen gesehen. Bei Patienten mit ZNS-Beteiligung zu Studienbeginn reduzierte die Therapie mit Brigatinib das Progressions- und Sterberisiko um 75 % (HR 0,25). Die Ansprechrate auf Brigatinib betrug 74 %. Die Patienten sprachen zudem langfristig auf den ALK-Inhibitor an; die  mediane Dauer des Ansprechens unter Brigatinib war noch nicht erreicht (vs. 13,9 Monate unter Crizotinib). Von besonderer Bedeutung ist das intrakranielle Ansprechen. Auch hier zeigten sich mit 78 % Ansprechen unter Brigatinib gegenüber 26 % unter Crizotinib deutliche Vorteile für den neueren TKI. Auch die erzielten Remissionen der Hirnmetastasen waren dauerhaft, sodass die mediane Dauer des intrakraniellen Ansprechens unter Brigatinib noch nicht erreicht war gegenüber 9,2 Monaten unter Crizotinib.
Mit Blick auf die ebenfalls überlegene Verträglichkeit und die bessere gesundheitsbezogene Lebensqualität unter dem einmal täglich oral einzunehmenden TKI bezeichnete Griesinger Brigatinib als vielversprechende mögliche Option für die Erstlinientherapie beim ALK-positiven NSCLC [8].

Molekular gesteuerte Sequenztherapie beim NSCLC

Mit molekular gesteuerten Therapiesequenzen beim NSCLC und der Entwicklung von Resistenzen gegen die eingesetzten TKIs beschäftigte sich die Keynote-Lecture der Plenarsitzung Molekulare Onkologie von Prof. Jürgen Wolf, Köln. Die Zahl der Treibermutations-gerichteten Therapien beim fortgeschrittenen NSCLC nimmt kontinuierlich zu. Zu den bekannten molekularen Zielen wie EGFR, ALK, ROS1 und BRAF, die ca.  15 % der NSCLC-Patienten betreffen, kommt eine Fülle von neuen Mutationen mit zielgerichteten Therapien, die jetzt in die klinische Zulassung drängen, auch in der Erstlinie.
So gibt es spannende Daten zu neuen spezifischen KRAS-Inhibitoren, mit denen nach Zulassung für die Hälfte der Lungenkrebspatienten eine molekular gesteuerte Therapie Realität werden könnte, so Wolf.
Trotz beeindruckender Verlängerungen des medianen Überlebens beim NSCLC konstatierte Wolf jedoch: „Wir werden mit der zielgerichteten Therapie keine Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom heilen.“

Resistenzentwicklung beim NSCLC verstehen

Hauptgrund für diese letztendliche Limitation der molekular gesteuerten sequentiellen Therapie ist die genetische Heterogenität des Tumors. Damit ist zum einen seine unterschiedliche klonale Zusammensetzung zu einem bestimmten Zeitpunkt gemeint (z. B. an verschiedenen Metastasenlokalisationen), aber auch die klonale Heterogenität im Verlauf der Zeit. Man geht heute davon aus, dass schon bei Manifestation der Erkrankung eine klonale Heterogenität vorliegt. Dazu kommt die „Flaschenhalssituation“ durch die zielgerichtete Behandlung: Nur noch die Tumoren mit Resistenzmutation überleben, sodass eine spezifische Selektionierung unter zielgerichteter Therapie entsteht.
Die Entwicklung von Resistenz ist klinisch heterogen. Einige wenige Patienten sprechen bereits primär nicht auf die zielgerichteten Substanzen an, und auch die Dauer des Ansprechens ist extrem unterschiedlich. Wolf: „Einige Patienten haben nach 4 Monaten ein Rezidiv, andere leben mit der ersten Therapie 5 Jahre.“
Die molekularen Mechanismen der TKI-Resistenz werden zunehmend verstanden: Entweder verändert sich die Zielstruktur für das zielgerichtete Medikament (klassische Resistenzmutation im Target – On-target-Mutation) oder ein anderes Onkogen fungiert als Treiber in der Tumorzelle mit einer neuen Si-gnaltransduktion (Bypass-Mechanismus – Off-target-Mutation). Außerdem gibt es die bisher noch wenig verstandenen „Co-occuring mutations“ wie TP53. Bereits seit mehreren Jahren bekannt ist die therapeutische Strategie bei beiden Resistenzmechanismen: So wird bei Entwicklung einer On-target-Resistenz wie der häufigen T790M-Mutation ein Nächstgenerations-TKI eingesetzt; bei Off-target-Resistenz sollte eine Kombinationstherapie zum Einsatz kommen.
Außerdem zeigt sich auch hier, dass es sinnvoll ist, die wirksamste Substanz in der Erstlinie einzusetzen. „Nächstgenerations-Inhibitoren wie Osimertinib, die die T790M-vermittelte On-target-Resistenz überwinden, wirken in der Erstlinie besser“, sagte Wolf. Aber auch gegen Osimertinib entstehen Resistenzen: überlappende, aber nicht identische On/Off-target-Resistenzen. Diese neuen Resistenzmechanismen würden gerade erforscht, sie seien heterogener, sodass nicht mehr eine vorherrschende Mutation (wie vormals T790M) das Bild bestimme. Auch eine Umwandlung von nicht-kleinzelligen in kleinzellige Tumoren werde beobachtet. Viertgenerations-Inhibitoren seien derzeit in der Entwicklung, aber noch nicht in der klinischen Phase.
Da die molekular gesteuerte Sequenztherapie die longitudinale klonale Heterogenität der Tumoren nach sich zieht, sollte in der klinischen Routine regelmäßig rebiopsiert werden, um Resistenzen zu erkennen, zu verstehen und zu überwinden, forderte Wolf. Dazu könne auch eine Liquid Biopsy durchgeführt werden. Zum Teil entdecke man übrigens Resistenzmutationen, die wieder für ältere TKIs sensitivieren.  
Die zielgerichtete Therapie fortgeschrittener Tumorerkrankung kann also derzeit nicht heilen, aber eine langfristige Krankheitskontrolle erreichen und so die akute, unmittelbar tödliche Bedrohung langsam in eine chronische Therapiesituation umwandeln, aber „wir müssen dazu permanent zielgerichtet behandeln“, betonte Wolf.

mCRC: molekulare Alterationen

Auch die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) erfolgt zunehmend zielgerichtet, sodass die Detektion von molekularen Alterationen zu einem verbesserten Verständnis von Entstehung und Verlauf der Erkrankung sowie einer verbesserten Therapieauswahl für Patienten führen kann. Dr. Arndt Stahler, München, präsentierte eine Analyse von somatischen Alterationen und Tumormutationslast (TMB) bei mCRC-Patienten der FIRE-3-Studie, die die Regime FOLFIRI mit Cetuximab oder Bevacizumab verglichen hatte [9].
Bei 373 Patienten konnte retrospektiv eine erweiterte molekulare Diagnostik mit dem Assay FoundationOne® zur Identifikation von Alterationen durchgeführt werden. Die Patienten wurden auf Veränderungen in  315 Genen untersucht, auch die TMB und die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) wurden erfasst und die Ergebnisse auf Therapierelevanz untersucht. Das Mutationsprofil von transversalen Primärtumoren zu rechts- und linksseitigen Primärtumoren stellte sich als unterschiedlich heraus. RAS- und BRAF-V600E-Mutationen erwiesen sich als prognostisch ungünstige Biomarker, BRAF-non-V600E-Mutationen jedoch nicht. SMAD4-Wildtyptumoren sprachen besser auf Cetuximab an. Bei diesen ergab sich ein besseres Gesamtüberleben. Auch bei einer höheren MTB und MSI war das Ansprechen auf Cetuximab besser [9].

NTRK-Genfusion entitätsübergreifend therapieren

Auf Basis der Daten von 55 Patienten aus drei klinischen Studien wurde der Kinase-Inhibitor Larotrectinib vergangenen Herbst für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und einer Fusion des neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase-(NTRK-)Gens unabhängig von Tumorart und -lokalisation zugelassen. Prof. Serge Leyvraz, Berlin, stellte aktualisierte Daten zur Dauer des Ansprechens (DOR) unter dem TRK-Inhibitor bei dieser ersten Patientenkohorte vor. Die mediane DOR betrug bei den 44 Patienten, die komplett oder partiell auf Larotrectinib ansprachen, 35,2 Monate. In einer gepoolten Analyse mit weiteren Patienten aus drei Studien, die insgesamt 159 Patienten berücksichtigte, lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 79 %, davon 16 % komplette Remissionen. Bei den 12 Patienten mit Hirnmetastasen lag die ORR bei 75 %. Das mediane OS in der erweiterten Population von 159 Patienten lag bei 44,4 Monaten. Laut Leyvraz verlängerte Larotrectinib auch das PFS im Vergleich zu der Zeit bis zur Progression unter der vorangegangenen Therapie, sodass ein günstiger „Growth Modulation Index“ vorlag. Auch bei primären ZNS-Tumoren mit NTRK-Genfusion sei Larotrectinib wirksam. Insgesamt bestätigten die Daten eine Tumorart-unabhängige Wirksamkeit mit langer Ansprechdauer bei günstigem Verträglichkeitsprofil. Ein Screening auf NTRK-Genfusionen sollte aktiv verfolgt werden, so Leyvraz [10].

Mascha Pömmerl

34. Deutscher Krebskongress vom 19.–22.02.2020 in Berlin