Lokalrezidive eines in kurativer Absicht behandelten Mammakarzinoms können nach brusterhaltender Operation ebenso wie nach einer Mastektomie in der Brustwand oder im Lymphabflussgebiet des primären Tumors entstehen. Eine suffiziente R0-Resektion dieses Tumors mit anschließender Bestrahlung und systemischer Therapie verringert das Risiko signifikant; es korreliert vor allem mit der Größe und der Aggressivität des Primärtumors [1]. Eine frühzeitige Diagnose eines Lokalrezidivs wird durch regelmäßige Nachsorge und klinische (Selbst-)Untersuchung und bei Verdacht durch entsprechende Bildgebung und bioptische Sicherung gefördert. Ähnlich wie bei der Diagnose eines primären Mammakarzinoms ist die Bestimmung des biologischen Subtyps sowie ein Re-Staging obligat.

Sind keine Fernmetastasen nachweisbar, ist die chirurgische Entfernung des Befundes im Gesunden die Therapie der Wahl, egal ob das Rezidiv in der Brust oder an der Thoraxwand liegt. Die Indikation für Bestrahlung und systemische Therapie orientiert sich an der Tumorbiologie und wird individuell gestellt.

Die Prognose des bei Erstdiagnose lokal fortgeschrittenen, noch nicht metastasierten Mammakarzinoms ist nicht sehr gut: Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen unter 50% und bei inflammatorischen Tumoren wegen des hohen Metastasierungsrisikos noch niedriger. Das dia­gnostische Vorgehen ist ähnlich wie beim primären Mammakarzinom und muss vor allem ein umfassendes Staging beinhalten – um eine Metastasierung auszuschließen – sowie die Bestimmung des Tumortyps aus einer Biopsie, weil das lokal fortgeschrittene Mammakarzinom eine Vielzahl verschiedener Histologien und molekulare Typen umfasst und diese sich auf das therapeutische Vorgehen auswirken. Therapie der Wahl ist eine trimodale Behandlung: Sie besteht aus einer neoadjuvanten systemischen Therapie, die sich wie bei den Frühstadien an der Tumorbiologie orientieren und vor allem den Tumor so verkleinern sollte, dass möglichst eine R0-Operation möglich ist. Daran schließt sich eine adjuvante Bestrahlung und gegebenenfalls eine Systemtherapie an. Das Risiko für ein Lokalrezidiv ist in der Folge erhöht, weshalb die Nachsorge hier sehr wichtig ist. Die Prognose hängt von Tumorstadium, -biologie (Hormonrezeptoren, HER2, proliferative Aktivität) und dem Erreichen einer pathologischen Komplettremission mit der neoadjuvanten Therapie ab.

Ein primär metastasiertes Mammakarzinom ist per definitionem therapienaiv; die Prognose ist hier besser als bei sekundärer Metastasierung, aber diese Fälle machen nur etwa 6% aller Mammakarzinom-Diagnosen aus [2]. Humorale Faktoren scheinen für eine komplexe Interaktion verantwortlich zu sein, mit der der Primärtumor das Wachstum der Metastasen beeinflusst. Die Operation des Primärtumors ist aber derzeit kein Standard, weil nach wie vor unklar ist, inwiefern sie die Prognose verbessert [1]. Belegt ist lediglich die bessere lokale Kontrolle durch einen chirurgischen Eingriff, aber es ist nicht auszuschließen, dass dadurch die Proliferation vorhandener Metastasen gefördert wird. Die Indikation zur Operation muss daher in dieser Situation individuell – v. a. in Abhängigkeit von lokalen Beschwerden durch den Primärtumor – gestellt werden. Auch fehlendes Ansprechen auf die systemische Therapie, v. a. ein hoher lokaler bei gleichzeitig geringem systemischem Symptomdruck kann eine Indikation zur Operation und/oder Strahlentherapie bedeuten, um die Lebensqualität zu verbessern oder, wenn dies eine Möglichkeit ist, eine lokale Kontrolle zu gewährleisten. Voraussetzung für die Operation des Primärtumors ist auf jeden Fall ein Ansprechen auf die systemische Therapie (mindestens eine Krankheitsstabilisierung) und eine ausreichend lange Lebenserwartung.

Wie bei metastasenfreien Patientinnen sollte immer eine R0-Resektion, unter Umständen auch die Entfernung befallener axillärer Lymphknoten angestrebt werden; nicht erforderlich ist ein nodales Staging bei klinisch unauffälliger Axilla. Die Indikation für eine Bestrahlung ohne Operation ist unklar, aber eine adjuvante Radiotherapie nach brusterhaltender Operation oder auch Mastektomie wird – wenngleich mit geringem Evidenzlevel – empfohlen (Tab. 1). Unklar ist auch, ob eine Axilla-Dissektion bei klinisch positiven Lymphknoten sinnvoll ist [3–5].

Ansonsten sind die Behandlungsziele beim metastasierten Mammakarzinom laut Leitlinien die Verbesserung von Lebensqualität und Symptomkontrolle, eine Verlängerung des Überlebens sowie gegebenenfalls die lokale Kontrolle [1, 3].

Wenn immer möglich, sollte bei sekundär metastasierten Patientinnen eine Metastase biopsiert werden. Damit lässt sich nicht nur ein Zweitkarzinom ausschließen, sondern auch der Rezeptorstatus überprüfen, und mittels neuer molekularpathologischer Verfahren sind auch Mutationen nachweisbar, die zunehmende Bedeutung für die Therapie gewinnen – wenngleich bisher nur in klinischen Studien. Ebenfalls eine interessante Zukunftsperspektive bietet der Nachweis solcher Mutationen aus im Blut zirkulierender DNA.

Beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom in der Prämenopause kann man mit Vorteil Tamoxifen mit einem GnRH-Analogon kombinieren und bei nicht mehr ausreichendem Ansprechen auf eine Kombination aus einem Aromatasehemmer mit GnRH-Analogon übergehen, in der wiederum später der Aromatase-Inhibitor durch Fulvestrant ersetzt werden kann. Diese endokrinen Therapien können seit Kurzem um Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6-Inhibitoren) ergänzt werden. Die Substanzen blockieren den Zellzyklus am Übergang von der G1- zur S-Phase und zeigen durchaus pharmakodynamische und pharmakokinetische Unterschiede. So kann Abemaciclib als einzige der drei bislang zugelassenen Sub­stanzen die Blut-Hirn-Schranke passieren. 

Mittlerweile sind drei Vertreter zugelassen, die in drei großen Phase-III-Studien das Risiko für Progression oder Tod um rund die Hälfte reduzieren konnten – und zwar auch bei prä- bzw. perimenopausalen Patientinnen. So wurde das progressionsfreie Überleben in der 

PALOMA-3-Studie durch Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant (und bei prämenopausalen Patientinnen einem GnRH-Analogon) signifikant von median 5,6 auf 9,5 Monate verlängert (Hazard Ratio 0,5; 95%-Konfidenzintervall 0,29–0,87; [6]). In der MONARCH-2-Studie gelang Ähnliches durch die Zugabe von Abemaciclib zur gleichen endokrinen Therapie (16,4 vs. 9,3 Monate; HR 0,553; 95%-KI 0,449–0,681; [7]), und Ribociclib verlängerte in der MONALEESA-7-Studie (in die nur prämenopausale Patientinnen eingeschlossen wurden) in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer (und einem GnRH-Analogon) das progressionsfreie Überleben von 13 auf 23,8 Monate (HR 0,55; 95%-KI 0,44–0,69; [8]). In einer kürzlich publizierten Analyse der PALOMA-3-Studie zeigte sich bei endokrin sensitiven Patientinnen unter Palbociclib plus Fulvestrant sogar eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens um zehn Monate (HR0,72; 95%-KI 0,55–0,94; [21]).

Aromatasehemmer und Fulvestrant sind die wichtigsten Substanzen in der endokrinen Therapie der postmenopausalen Patientin mit HER2-negativem, aber Hormonrezeptor-positivem meta­stasiertem Mammakarzinom. Interessanterweise hat sich das mediane progressionsfreie Überleben unter einer Erstlinientherapie mit einem Aromatasehemmer seit den Zulassungsstudien für die jeweiligen Substanzen deutlich verlängert: Wurden in den Zulassungsstudien zwischen acht und zehn Monate erreicht, waren es in der FALCON-Studie für Anastrozol 13,8 Monate, während Fulvestrant in der Standarddosierung von 500 mg/d auf 16,6 Monate kam [9]; allerdings schienen Patientinnen mit viszeralen Metastasen nicht von Fulvestrant zu profitieren. Keinen Vorteil bietet hingegen die Kombination von Fulvestrant mit einem Aromatase-Inhibitor.

In der Zweitlinie nach einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer kann die Kombination von Exemestan mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus im Vergleich zu Fulvestrant das Risiko für Progression oder Tod etwa halbieren [10]. Das Prinzip des Durchbrechens einer endokrinen Resistenz beim Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom durch die Zugabe des mTOR-Inhibitors wurde durch die BOLERO-2-Studie etabliert, in der diese Kombination gegenüber der alleinigen Gabe von Exemestan das progressionsfreie Überleben deutlich verlängerte [11]; in der Subgruppe von Patientinnen nach Versagen eines nicht-steroidalen Aromatasehemmers kam es sogar beinahe zu einer Verdreifachung von median 4,1 auf 11,5 Monate (HR 0,39; 95%-KI 0,25–0,62; [12]), aber insgesamt ist der Effekt in allen Subgruppen zu sehen [13].

Auch in der Erstlinie scheint Everolimus in Kombination mit einem Aromatase-Inhibitor sehr wirksam zu sein, auch wenn das progressionsfreie Überleben von median 22 Monaten nur Ergebnis einer einarmigen Phase-II-Studie ist [14].

Einen neuen Standard in der Therapie des Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen fortgeschrittenen Mammakarzinoms stellt mittlerweile die Gabe von Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6) dar. 

Für alle drei Substanzen konnte in Phase-III-Studien (PALOMA-2 für Palbociclib [15], MONALEESA-2 für Ribociclib [16], MONARCH-3 für Abemaci­clib [17]) in Kombination mit einem Aromatasehemmer in der Erstlinie eine deutliche Verlängerung des medianen progressionsfreien Überlebens demonstriert werden. Auch bei vorbehandelten Patientinnen konnten alle drei Substanzen in der 

PALOMA-3- [18], in der MONALEESA-3- [19] und in der MONARCH-2-Studie [20] in Kombination mit Fulvestrant das Risiko für Progression oder Tod um knapp die Hälfte reduzieren. 

Beim Hormonrezeptor-positiven und HER2-positiven Mammakarzinom gilt die Kombination einer Anti-HER2-Therapie mit einer Chemotherapie als wirksamer als die mit einer endokrinen Therapie. Allerdings zeigt in der randomisierten Phase-II-Studie PERTAIN die Kombination aus einer dualen HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab mit einem Aromatasehemmer gegenüber einer Trastuzumab-Aromatasehemmer-Kombination eine Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um rund ein Drittel (HR 0,65; 95%-KI 0,48–0,89; [22]).

Die Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms kann als eine der großen Erfolgsgeschichten der modernen Onkologie gelten: Der Nachweis, dass eine Überexpression dieses Rezeptors das Wachstum der Tumorzellen fördert, führte zur Entwicklung von Inhibitoren – in erster Linie Antikörpern – die in einzigartiger Weise die Therapie dieser Patientinnen vorangebracht haben [23]. Der erste dieser Antikörper, Trastuzumab, ist seit mittlerweile fast 20 Jahren in Gebrauch [24] und seit Kurzem nach Auslaufen des Patentschutzes auch in Form von Biosimilars verfügbar. 

Für die Erstlinientherapie, zu der hier auch die Behandlung nach vorheriger adjuvanter Therapie zählen soll, gibt es nach den Empfehlungen der AGO zahlreiche Optionen (Tab. 2; [1]):

Trastuzumab war der erste HER2-Antikörper, für den sich auf der Grundlage zahlreicher großer Studien zunächst die kombinierte Anwendung mit Taxanen als Standard für die Erstlinientherapie eingebürgert hatte [24, 25]. Mit der HERNATA-Studie wurde allerdings auch Vinorelbin/Trastuzumab als vergleichbar wirksame, aber besser verträgliche Alternative bestätigt [26]. Mittlerweile ist das Konzept zur dualen HER2-Blockade erweitert worden, bei der neben Trastuzumab als weiterer HER2-Antikörper Pertuzumab eingesetzt wird, das die Dimerisierung der Rezeptoren HER2 und HER3 behindert und dadurch die Entstehung einer Resistenz gegen Trastuzumab erschwert.

In der CLEOPATRA-Studie konnte die Erweiterung der Trastuzumab/Docetaxel-Kombination um Pertuzumab in der Erstlinienbehandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms nicht nur Ansprechraten und progressionsfreies Überleben verbessern, sondern insbesondere auch das Gesamtüberleben um mehr als ein Jahr von median 40,8 auf 56,5 Monate verlängern (p = 0,0002; [27]). In mehreren Studien schien die duale HER2-Blockade auch in Kombination mit Paclitaxel [28, 29] sowie nab-Paclitaxel [30] vergleichbare Wirksamkeit bei teilweise weniger febrilen Neutropenien zu zeigen. Die duale HER2-Blockade in Kombination mit einem Taxan kann daher derzeit als Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms gelten.

Der niedermolekulare HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor Lapatinib wurde in einer kanadischen Phase-III-Studie gegen Trastuzumab getestet (beides mit einem Taxan kombiniert), war aber beim progressionsfreien Überleben (wenn auch nicht beim Gesamtüberleben) deutlich und signifikant unterlegen [31].

Ein relativ neues Konzept, das nicht nur beim Mammakarzinom angewendet wird, ist die Koppelung von Antikörpern gegen möglichst tumorspezifische Oberflächenantigene mit potenten Zytostatika. Es handelt sich dabei also um eine Chemotherapie, die durch den Antikörper sehr fokussiert nur an die Tumorzelle herangebracht wird und daher aufgrund der geringeren systemischen Verbreitung auch nebenwirkungsärmer ist. Verwirklicht wurde dieses Konzept in dem Antikörper-Toxin-Konjugat Trastuzumab Emtansin (auch als T-DM1 bekannt), das derzeit in der Zweitlinie bzw. im Rezidiv nach adjuvanter Therapie (mit Trastuzumab und einem Taxan) zugelassen ist. 

Ein erster Versuch, eine Überlegenheit von T-DM1 in der Erstlinientherapie nachzuweisen, war nicht erfolgreich: In der MARIANNE-Studie wurden über tausend nicht vorbehandelte Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom randomisiert, entweder Trastuzumab plus Taxan oder T-DM1 alleine oder das Immunkonjugat in Kombination mit Pertuzumab zu erhalten [32]. Weder beim Ansprechen noch beim progressionsfreien oder beim Gesamtüberleben zeigte sich allerdings ein Unterschied zwischen den drei Armen.

Die Entwicklung und Einführung von immer mehr Medikamenten führt gerade beim HER2-positiven metastasierten Mammakarzinom zu verstärkten Überlegungen über die Gestaltung von Sequenztherapien. Nahezu alle Patientinnen haben heute bereits in der Erstlinie (oder auch adjuvant) Trastuzumab erhalten, aber die vorherrschende Meinung ist, dass die HER2-Blockade auch bei den Folgetherapien aufrechterhalten werden sollte. Neben einer Fortsetzung der Trastuzumab-Behandlung und einem Wechsel der Chemotherapie wurde lange Zeit ein Ersatz des Antikörpers durch Lapatinib (in Kombination mit Capecitabin) propagiert [33, 34]. Das wird allerdings erschwert durch überlappende Toxizitäten dieser beiden Sub­stanzen und ist durch die Ergebnisse der EMILIA-Studie auch obsolet geworden [35]: Darin wurde bei mit Trastuzumab vorbehandelten Patientinnen die Capecitabin-Lapatinib-Kombination randomisiert mit T-DM1 verglichen, wobei letztere Therapie in allen Endpunkten überlegen war, insbesondere beim progressionsfreien Überleben um mehr als drei und beim Gesamtüberleben um 5,8 Monate (median 30,9 vs. 25,1 Monate; HR 0,68; p < 0,001).

Bei Patientinnen, die bereits mindestens zwei Anti-HER2-Therapien erhalten hatten, wurde T-DM1 in der TH3RESA-Studie randomisiert mit einer Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (in zwei Drittel der Fälle Trastuzumab plus Chemotherapie) verglichen [36]. Auch hier war das Immunkonjugat in allen Wirksamkeits-Endpunkten, insbesondere auch beim Gesamtüberleben (median 22,7 vs. 15,8 Monate; HR 0,68; p = 0,0007) überlegen. 

Auch wenn T-DM1 sich damit als wirksam in einer Reihe von Therapielinien erwiesen hat, wird es heute in erster Linie für die Anwendung in der Zweitlinie empfohlen (s. Tab. 3; [1]), während Lapatinib künftig vermutlich mehr in späteren Therapielinien eingesetzt wird.

Eine Chemotherapie-freie Alternative für die Zweitlinie, mit der ebenfalls die kontinuierliche HER2-Blockade gewährleistet wird, ist die duale Hemmung des Rezeptors durch die Kombination aus Trastuzumab und Lapatinib. Damit konnte in einer randomisierten Phase-II-Studie gegenüber einer Lapatinib-Monotherapie das Mortalitätsrisiko um ein Viertel reduziert werden (median 14 vs. 9,5 Monate; HR 0,74; p = 0,026), obwohl die Patientinnen im Mittel vier bis fünf Vortherapien und in jedem sechsten Fall Hirnmetastasen hatten [37]. Es profitierten allerdings vor allem die Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativen Tumoren, was sich auch im Zulassungstext für Lapatinib niedergeschlagen hat.

Die duale HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab scheint ebenfalls wirksam zu sein: In einer Phase-II-Studie konnten damit bei intensiv vorbehandelten Patientinnen bemerkenswert viele Remissionen erzielt werden, vor allem in der Leber [38]. Ob man bei Anwendung dieser sehr wirksamen dualen HER2-Blockade auf eine Chemotherapie verzichten kann, wird derzeit in verschiedenen Studien vor allem im Erstlinien-Setting untersucht.

Da die intrazelluläre Signalweiterleitung des HER2-Rezeptors den PI3K-AKT-mTOR-Signalweg nutzt, ist es denkbar, durch Hemmung der mTOR-Kinase eine Trastuzumab-Resistenz zu überwinden. In der BOLERO-3-Studie war allerdings der Zugewinn an progressionsfreier Überlebenszeit durch die Zugabe von Everolimus zu Vinorelbin und Trastuzumab mit 7 versus 5,6 Monaten zwar signifikant, aber sehr bescheiden [39]. Ähnliches galt im Erstlinien-Setting mit Paclitaxel und Trastuzumab in der BOLERO-1-Studie [40].

Tyrosinkinase-Inhibitoren, die alle Subtypen von humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (HER) hemmen, werden nach positiven präklinischen Ergebnissen ebenfalls klinisch getestet: Der irreversible HER-Inhibitor Afatinib lieferte allerdings in der LUX-Breast-1-Studie in Kombination mit Vinorelbin keine besseren Resultate als die Vinorelbin-Trastuzumab-Kombination [41]. Auf den ersten Blick genauso sah es in der NEfERT-T-Studie aus, in der der ebenfalls irreversible Pan-HER-Hemmstoff Neratinib bei nicht vorbehandelten Patientinnen mit Paclitaxel kombiniert und gegen Paclitaxel/Trastuzumab getestet wurde [42]: In beiden Armen ergab sich ein medianes progressionsfreies Überleben von 12,9 Monaten, jedoch war im Neratinib-Arm das Auftreten von Hirnmetastasen (relatives Risiko 0,48; p = 0,002) ebenso wie die mediane Zeit bis zu diesem Auftreten etwa halbiert (HR 0,45; p = 0,004).

Das Gesagte macht deutlich, dass es bei Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom multiple therapeutische Optionen gibt und dass insbesondere die Gestaltung der Therapiesequenz eine anspruchsvolle Aufgabe darstellt, die am besten in spezialisierten Brustzentren durchgeführt werden sollte, wo auch ein optimaler Zugang zu klinischen Studien gewährleistet sein dürfte.

In diese Gruppe fallen neben den triple-negativen, also Hormonrezeptor- und HER2-negativen Tumoren auch solche mit Hormonrezeptor-Expression, die aber gegen endokrine Therapien resistent geworden sind. In allen diesen Fällen steht derzeit in Ermangelung von Angriffspunkten für spezifisch zielgerichtete Medikamente die Chemotherapie im Vordergrund. Dabei spielt selbstredend neben der Wirksamkeit der Behandlung die Erhaltung der Lebensqualität eine zentrale Rolle. Nach Möglichkeit sollte man beim ersten Auftreten von Metastasen diese zu biopsieren versuchen, weil sich in rund einem Drittel der Fälle eine Änderung der Tumorbiologie im Vergleich zum Primärtumor findet.

Es gibt eine Vielzahl effektiver Sub­stanzen zur Therapie des metastasierten, endokrin nicht empfindlichen und HER2-negativen Mammakarzinoms; ihre sequenzielle Anwendung in den verschiedenen Therapiesituationen und -linien ist in den AGO-Empfehlungen übersichtlich dargestellt (Abb. 1–6; [1]): Darunter sind neben den klassischen An­thra­zyklinen (Doxorubicin, Epirubicin) und Taxanen (Paclitaxel, Docetaxel) auch neuere Galeniken davon (liposomale Anthrazykline, nab-Paclitaxel), Vinca-Alkaloide (derzeit nur Vinorelbin, aber weitere Substanzen in klinischer Prüfung), das orale Fluoropyrimidin Capecitabin, das Spindelgift Eribulin sowie der anti-angiogenetische Antikörper Bevacizumab.