Aktuelle Konzepte in der Diagnostik und Therapie des Peniskarzinoms

Das Peniskarzinom stellt in Mitteleuropa und Nordamerika mit einer Inzidenz von 0,6–2,1 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner [1,2] eine seltene Tumorerkrankung dar, die vornehmlich den älteren Mann betrifft [3]. In Asien, Afrika aber auch im südamerikanischen Raum ist die Inzidenz des Peniskarzinoms mit 1–2% aller männlichen Malignome bedeutend höher, was auf sozioökonomische Faktoren und vorherrschende Hygienestandards zurückzuführen sein könnte. Die niedrige Inzidenzrate stellt die Behandlung des Peniskarzinoms vor besondere Herausforderungen. Die Datenlage zur Therapie des Peniskarzinoms ist dürftig, was zu einem geringen Evidenzgrad und dadurch teilweise inhomogener Behandlungsqualität in deutschen Kliniken führt. Um eine suffizientere Datenlage und Behandlungsqualität erreichen zu können, sollte daher – wie bereits in Großbritannien und den Niederlanden der Fall – eine Zentralisierung der Therapie implementiert werden. Bei einem lokal begrenzten Stadium ohne Metastasierung liegt die Heilungsrate bei > 90%. Im fortgeschrittenen Stadium oder im Falle eines Rezidivs besteht jedoch häufig keine kurative Therapieoption mehr. Somit ist die adäquate Therapie des Primärtumors und befallener Lymphknoten von immenser Wichtigkeit. Der folgende Beitrag soll einen Überblick über die aktuellen Konzepte in der Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung geben.

Schlüsselwörter: Peniskarzinom, Operation, Strahlentherapie, Lymphadenektomie, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie

Patienten mit Peniskarzinom suchen meist erst in späten Stadien ärztliche Hilfe, nicht selten wegen Schamgefühlen. Zudem verbergen sich die Tumoren häufig unter einer Vorhautverengung und sind dadurch erst in fortgeschrittenen Stadien bemerkbar. Dadurch ist das klinische Bild meist eindeutig und bedarf keiner umfangreichen Diagnostik. Das Peniskarzinom kann sich sowohl als exophytisch wachsender Tumor, seltener als ulzerierender Tumor, sowie als flache Läsion im Bereich der Glans penis oder der Vorhaut zeigen.

Im Rahmen der klinischen Untersuchung sollte neben der Tumorausdehnung eine mögliche Infiltration des Tumors in die Schwellkörper von Glans und Penis sowie durch Palpation eine Lymphknotenbeteiligung beurteilt werden. Hierzu kann man ergänzend die Sonografie mit hochfrequenten Schallköpfen einsetzen [14]. Zur Beurteilung der Infiltrationstiefe des Primärtumors und der Schwellkörperbeteiligung kann zudem eine durch artifizielle Erektion gestützte MRT-Untersuchung durchgeführt werden [15]. Auch bei eindeutigem Befund muss die histologische Sicherung zur Einschätzung des malignen Potenzials erfolgen. Diese kann meist im Rahmen der operativen Therapie des Primärtumors Schnellschnitt-gesteuert mittels Keilexzision durchgeführt werden [16].

Als wesentlich schwieriger erweist sich die Diagnostik der inguinalen Lymphknoten. Während bei palpatorisch vergrößerten inguinalen Lymphknoten neben Sonografie und Feinnadelpunktion die PET-CT-Untersuchung als Verfahren mit hoher Sensitivität und Spezifität zur Verfügung steht [17, 18], ist ein Metastasen-Ausschluss bei palpatorisch unauffälligen Lymphknoten problematisch. Hierbei steht ein Risiko von ca. 25% für eine Mikrometastasierung der Gefahr einer Überdiagnostik gegenüber. Da derzeit im Falle palpatorisch unauffälliger inguinaler Lymphknoten keine Bildgebung ausreichende diagnostische Sicherheit geben kann, ist ab einem Tumorstadium von pT1G2 eine invasive Lymphknoten-Dia­gnostik indiziert [11]. Diese Methodik wird im Kapitel Lymphknoten-Management weiter erläutert werden. Nach den aktuellen EAU-Richtlinien sollte bei positivem Lymphknotenbefall ein Ganzkörper-CT zum Ausschluss einer Fernmetastasierung erfolgen [11].  

Die vollständige operative Entfernung des Primärtumors ist aktuell der Goldstandard, auch wenn dies eine erhebliche psychosoziale Belastung für den Patienten bedeuten kann. Sofern möglich, sollte ein organerhaltendes Vorgehen unter Wahrung von Sicherheitsabständen mit intraoperativem Schnellschnitt angestrebt werden, auch wenn dabei die Rate an Lokalrezidiven höher als bei Amputation ist [19, 20].

In den aktuellen EAU-Richtlinien wird ein genereller Sicherheitsabstand von 3–5 mm empfohlen. Zudem kann der Sicherheitsabstand in Abhängigkeit vom Grad der histopathologischen Differenzierung des Tumors gewählt werden. Empfohlen wird hierbei ein Sicherheitsabstand von 3 mm bei gut differenzierten (G1), 5 mm bei mäßig differenzierten (G2) und 8 mm bei schlecht differenzierten (G3) Tumoren [11]. Die Datenlage hierzu ist jedoch schwach. Neben der operativen Therapie besteht die Möglichkeit einer lokalen Strahlentherapie sowie lokal topischer Chemotherapie.

Auf dem Boden der aktuellen Datenlage und der EAU-Leitlinien können folgende Empfehlungen in Abhängigkeit von der Lokalisation und Ausdehnung des Tumors gegeben werden:

Ein Carcinoma in situ kann primär topisch mit 5%iger 5-Fluorouracil-Creme oder Imiquimod behandelt werden. Bei im inneren Präputial-Blatt gelegenen Tumoren besteht die Möglichkeit einer Zirkumzision, alternativ die Option einer Laserablation mittels CO2-Laser oder Nd-YAG-Laser. Bei ausgedehnten bzw. rezidivierenden pTis-Tumoren der Glans besteht die Möglichkeit einer vollständigen Abtragung des Glansepithels mit anschließender plastischer Oberflächendeckung („Glans resurfacing“).

pTa- und pT1a-Tumoren

Beim nicht-invasiven verrukösen Karzinom (pTa) ist eine Exzision meist ausreichend. Bei gut differenzierten Karzinomen mit subepithelialer Infiltration, aber ohne Nachweis einer lymphovaskulären Infiltration sollte primär eine Exzision des Primärtumors unter Wahrung des Sicherheitsabstandes angestrebt werden. Die anschließende plastische Rekonstruktion kann gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Spalthaut erfolgen. Bei ausgedehntem oder multifokalem Befall ist eine Glansektomie mit plastischer Rekonstruktion indiziert. Auch bei pT1a-Tumoren besteht die Option einer Laserablation, die allerdings mit einer Lokalrezidiv-Rate von bis zu 23% bzw. einem 5-Jahres-Rezidivrisiko von bis zu 16% vergesellschaftet ist.

Bei kleineren pT1b-Befunden sollte analog zu den pT1a-Tumoren eine Exzision des Primärtumors durchgeführt werden. Bei fortgeschrittenen pT1b- sowie pT2-Tumoren empfiehlt sich die Glansektomie mit anschließender plastischer Rekonstruktion. 

Bei Tumoren, die die Corpora cavernosa infiltrieren, besteht die Notwendigkeit einer partiellen Penektomie. Liegt eine Infiltration in die Harnröhre vor, muss je nach Ausdehnung eine komplette Penektomie mit Anlage einer perinealen Urethrostomie (Bouton-Niere) erfolgen. 

Bei pT4-Tumoren wird wie bei fortgeschrittenen pT3-Tumoren eine komplette Penektomie mit Anlage einer perinealen Urethrostomie (Bouton-Niere) empfohlen. Ist die vollständige Entfernung des Tumors technisch nicht möglich, sollte eine neoadjuvante Chemotherapie in Erwägung gezogen werden.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie kann als Alternative zur Operation bei Tumoren < 4 cm angeboten werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Brachytherapie in frühen Tumorstadien der perkutanen Strahlentherapie überlegen ist [21]. Als Nebenwirkungen sind u. a. Nekrosen der Glans, Schwellkörper-Fibrosen und Harnröhrenstrikturen zu nennen.

Im fortgeschrittenen Stadium kann eine Strahlentherapie bei inoperablen Befunden gegebenenfalls in Kombination mit einer Chemotherapie als palliativer Ansatz in Betracht gezogen werden.

Lymphknoten-Management

Der regionäre Lymphknotenstatus ist der wesentliche Faktor für die Prognose, und ein suffizientes Management ist entscheidend für die kurative Therapie. Auch bei klinisch unauffälligen Lymphknoten besteht abhängig vom Stadium des Primärtumors in bis zu 25% der Fälle das Risiko einer Mikrometastasierung. Derzeit gibt es keine nicht-invasiven Verfahren, um eine Mikrometastasierung zu detektieren. Dies stellt das Lymphknoten-Management vor besondere Herausforderungen. Eine ingui­nale Lymphadenektomie kann mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehen und würde bei 85% der Patienten mit unauffälligem Lymphknotenstatus eine Übertherapie bedeuten und diese Patienten unnötig den mit der Lymphadenektomie verbundenen Risiken aussetzen. 

Entscheidet man sich jedoch für eine Überwachungsstrategie, d. h. eine Therapie der Lymphknoten erst im Falle einer manifesten Lymphknoten-Metastasierung, wäre dies für Patienten mit einer okkulten Metastasierung mit einer Verminderung der Überlebenswahrscheinlichkeit um ca. 50% verbunden. So konnte in einer Studie gezeigt werden, dass im Falle einer „Active Surveillance“ und konsekutiver inguinaler Lymphadenektomie die krankheitsspezifische 5- bzw. 3-Jahres-Überlebensrate im Vergleich zu primär lymphadenektomierten Patienten von ca. 83% auf 36% bzw. von 84% auf 35% reduziert war [22]. Daher wird bei Patienten mit nicht palpablen Lymphknoten ein invasives Lymphknoten-Staging je nach Risikoprofil des Primärtumors empfohlen. Nach der aktuellen EAU-Leitlinie sollte dieses ab einem Tumorstadium pT1aG2 der „Active Surveillance“ vorgezogen werden.

Prinzipiell ist die invasive Lymphknotendiagnostik mit zwei Methoden möglich: Bei der modifizierten erfolgt im Gegensatz zur radikalen inguinalen Lymphadenektomie die Dissektion der Lymphknoten in einem kleineren Feld unter Schonung der Vena saphena magna. Dem gegenüber steht die neuere Methodik der dynamischen Sentinel-Lymphknoten-Biopsie. Hierbei wird der „Wächterlymphknoten“, d. h. der erste im Lymphabflussgebiet des Primärtumors gelegene Lymphknoten, der im Falle einer lymphogenen Metastasierung zuerst betroffen ist, präoperativ mit einem radiogenen Tracer (Technetium-99m) und/oder Patentblau markiert. Je nach Methode kann man den Sentinel-Lymphknoten intraoperativ mittels Gamma-Sonde aufsuchen oder anhand der Blaufärbung identifizieren. Er wird reseziert und feingeweblich untersucht. Zeigen sich hier Mikrometastasen, schließt sich eine klassische radikale Lymphadenektomie an. Die Sensitivität dieses Verfahrens liegt in erfahrenen Zentren zwischen 85% und 90%.

Bei klinisch auffälligen inguinalen Lymphknoten besteht zu 50% die Wahrscheinlichkeit einer lymphogenen Meta­stasierung [12], sodass eine umgehende histologische Sicherung erfolgen sollte. Die früher durchgeführte probatorische Antibiotika-Gabe führte zu unnötiger Therapieverzögerung bei nodal positiven Patienten und wurde deshalb verlassen. Bei positivem Befund muss eine radikale Lymphadenektomie der betroffenen und eine modifizierte Lymphadenektomie der Gegenseite erfolgen. Liegen bereits palpatorisch fixierte inguinale Lymphknoten vor, ist die Prognose sehr schlecht. Diese Patienten sollten einem multimodalen Therapiekonzept zugeführt werden. Studien konnten eine Verbesserung der Prognose durch neoadjuvante Chemotherapie mit anschließender Salvage-Lymphadenektomie nachweisen [23, 24].

Bei positivem Metastasen-Nachweis in mehr als zwei Lymphknoten oder einer Kapselüberschreitung in einem Lymphknoten einer Seite sollte sich nach Empfehlung der aktuellen Leitlinien eine Lymphknoten-Entfernung entlang der iliakalen Lymphknoten-Stationen der betroffenen Seite anschließen [11]. Eine Empfehlung über ein einzeitiges oder zweizeitiges Vorgehen liegt aktuell nicht vor.

Chemotherapie

Schwach ist die Datenlage auch bei den Empfehlungen zur systemischen Therapie des Peniskarzinoms. Derzeit gibt es hier keinen einheitlichen Standard. Die Kombination aus Cisplatin, Bleomycin und Methotrexat wurde aufgrund der sehr hohen Toxizität bei nur mäßigem Ansprechen weitestgehend verlassen. Angelehnt an andere Tumorentitäten epithelialen Ursprungs werden vermehrt Taxane in Kombinationstherapien eingesetzt. Im neoadjuvanten Setting wurde die Anwendung von Taxanen erstmals von Pizzocaro et al. beschrieben, die eine Wirksamkeit von Cisplatin, Paclitaxel und 5-FU nachweisen konnten [25]. In einer weiteren Studie konnte mit Cisplatin, Paclitaxel und Ifosfamid eine objektive Ansprechrate von bis zu 50% erreicht werden [26]. Hierbei wurden 30 Patienten mit dieser Kombination behandelt. Ein Tumoransprechen konnte bei 15 von 30 Patienten gezeigt werden. In der nachfolgenden Salvage-Lymphadenektomie zeigte sich bei drei Patienten eine histologisch komplette Remission. Jedoch war das Nebenwirkungsspektrum relativ ungünstig.

Der Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie beim Peniskarzinom wird kontrovers diskutiert [27]. Aktuell wird eine adjuvante Chemotherapie erst ab einem Lymphknotenstatus von pN2 empfohlen [11]. Kleinere Fallserien konnten einen Nutzen einer taxanhaltigen adjuvanten Chemotherapie zeigen [28, 29]. Für eine adjuvante Chemotherapie in einer pN1-Situation liegen aktuell keine validen Daten vor, sodass ihr Einsatz dort klinischen Studien vorbehalten bleibt. Jedoch konnten Franks et al. in ihrer Arbeit zur adjuvanten Strahlentherapie des Peniskarzinoms zeigen, dass sich auch bei pN1-Tumoren ein Lymphknoten-Rezidiv entwickeln kann [30], sodass eine adjuvante Chemotherapie schon ab einem pN1-Status diskutiert werden sollte. Bei Patienten mit fixierten, vergrößerten Lymphknoten sollte eine neoadjuvante Chemotherapie mit anschließender Salvage-Lymphadenektomie erfolgen. Im Falle einer systemischen Metastasierung gibt es keinen kurativen Therapieansatz mehr. Ein palliativer Einsatz einer Chemotherapie ist möglich, sollte aber aufgrund der hohen Toxizität der hierfür genutzten Schemata ohne Chance auf das Erreichen einer dauerhaften Vollremission gründlich gegen die Option einer „Best Supportive Care“ abgewogen werden.

Adjuvante Strahlentherapie

Zur adjuvanten Strahlentherapie liegen nur sehr wenige Daten vor. Bislang konnte nicht gezeigt werden, dass eine adjuvante Strahlentherapie zur Verbesserung des onkologischen Outcomes führt; sie sollte daher gegenwärtig nur im Rahmen klinischer Studien zum Einsatz kommen [11].

Target-Therapie

Target-Therapeutika sind bei anderen Tumorentitäten bereits eine vielversprechende Alternative zu den konventionellen Chemotherapie-Regimes. In der Behandlung des fortgeschrittenen Peniskarzinoms sind vor allem gegen den EGF-Rezeptor gerichtete Antikörper wie Panitumumab oder Cetuximab [31] sowie der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab [32], Tyrosinkinaseinhibitoren wie Sunitinib und Sorafenib [33], sowie PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab und der CTLA-4-Antikörper Ipilimumab (https://www.clinicaltrials.gov) Gegenstand aktueller Studien. Bislang konnte sich keiner dieser Ansätze als Therapiestrategie zur konventionellen Chemotherapie etablieren. 

Nachsorge

Das höchste Risiko eines Lokal- oder Lymphknoten-Rezidivs besteht in den ersten zwei Jahren nach kurativer Therapie [34]. Innerhalb dieses Zeitraums sollte eine vierteljährliche Kontrolle mit klinischer Untersuchung und Sonografie der Leistenregion erfolgen. Diese kann bei Patienten nach ausgedehnter Metastasierung um eine MRT- oder PET-CT-Untersuchung erweitert werden. Ab dem dritten Jahr können die Nachsorge-Intervalle risikoadaptiert ausgeweitet werden [11].

Fazit/Ausblick:

• Das Peniskarzinom ist hierzulande eine seltene Tumorentität.

• Aufgrund der schwachen Datenlage ist eine Zentralisierung der Therapie notwendig.

• Das Lymphknoten-Management ist der Prognose-entscheidende Faktor für einen kurativen Therapieansatz.

• Bildgebende Verfahren eignen sich aktuell nicht zum Lymphknoten-Staging.

• Ein invasives Lymphknoten-Staging sollte ab einem Tumorstadium von pT1aG2 erfolgen.

• Patienten mit fixierten Lymphknoten sollten eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten. Hierbei empfiehlt sich eine taxan-/cisplatinbasierte Chemotherapie.

• Eine adjuvante Chemotherapie sollte bereits bei einem Lymphknotenstatus von pN1 diskutiert werden.

In Central Europe and Northern America penile cancer is a rare entity with an incidence of 0,6–2,1 new cases per 100.000 persons and year [1, 2]. It is mainly seen in elderly patients [3]. In Asia, Africa as well as in Latin America penile cancer is much more abundant and accounts for about 1–2% of all malignancies in males, probably on the basis of socio-economic factors and the prevailing hy­giene standards. Because of the low incidence rate treatment of penile cancer represents a challenge: Data concerning therapy are scarce, leading to a low level of evidence and therefore partly inhomogeneous quality of treatment in German hospitals. To achieve more satisfactory standards, centralization of therapy would be desirable – as has already been done in Great Britain and the Netherlands. The cure rate amounts to > 90% for localized stages without metastases. In more ad­vanced stages or in relapsed cases curative options are often not available. Adequate treatment of the primary tumor as well as affected lymph nodes is therefore of paramount importance. This article presents an overview about current concepts of diagnosis and therapy of this disease.