Beim limitierten SCLC (LS-SCLC) hat sich die Gabe von Checkpoint-Inhibitoren (CPI) nach der Induktion als vielversprechend erwiesen, um die Therapieeergebnisse zu verbessern, erklärte Prof. Nan Bi, Peking, China [1]. Bislang fehle es allerdings noch an prädiktiven Biomarkern zur Stratifikation für diese Zusatzbehandlung. Um herauszufinden, ob sich die Menge der im Blut zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) dazu eignet, analysierte ihr Team zu mehreren Zeitpunkten die ctDNA-Werte von 177 Patienten mit LS-SCLC. Alle erhielten eine Chemoradiotherapie und 77 der Untersuchten zusätzlich eine konsolidierende Immuntherapie.
Zum einen ergab die Auswertung, dass die zusätzliche Immuntherapie das OS der 77 Behandelten gegenüber den 100 Patienten unter reiner Chemoradiotherapie verlängerte (Hazard Ratio [HR] 0,41; 95 % Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,18–0,92). Zum anderen zeigte die Analyse, dass dieser Vorteil sich rein auf die ctDNA-positiven Erkrankten beschränkte. Denn für diejenigen, deren ctDNA-Nachweis zum Zeitpunkt t1 (nach der Chemotherapie-Induktion und vor der thorakalen Radiatio) positiv ausfiel, bezifferte sich das Gesamtüberleben (OS) mit versus ohne CPI auf eine HR von 0,05 (95 %-KI 0,00–0,35).
Das progressionsfreie Überleben (PFS) fiel mit einer HR von 0,36 ebenfalls besser aus (95 %-KI 0,15–0,83). Für Patienten mit negativem ctDNA-Status zum Zeitpunkt t1 hingegen waren keine Überlebensvorteile durch die CPI feststellbar (OS: HR 1,18; PFS: HR 1,14).
„Dies ist die erste Studie, in der sich aufzeigen ließ, dass eine frühe ctDNA-Erhebung nach der Induktionschemotherapie helfen kann, Patienten zu identifizieren, die mit höherer Wahrscheinlichkeit von einer konsolidierenden Immuntherapie profitieren werden“, fasste Bi zusammen. Die prospektive Validierung steht noch aus. Als Nachweismethode diente eine lungenkrebsspezifische Panel-Diagnostik mittels Next Generation Sequencing (NGS).
Fortgeschrittenes SCLC: Wo stehen wir und wo geht es hin?
Nach fast 20 Jahren des Stillstands gab es in letzter Zeit bedeutende Erfolge im Bereich des Extensive-Disease(ES)-SCLC zu verzeichnen, resümierte Prof. Noura Choudhury, Chicago, IL/USA [2]. Zunächst wurde in den Jahren 2018 bis 2019 der Grundstein gelegt für die Chemoimmuntherapie in der Erstlinie. Im Jahr 2020 erhielt Lurbinectedin die beschleunigte Zulassung der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA, und 2023 lieferten Forschende mit der Studie DeLLphi-301 erste aussichtsreiche Ergebnisse zu dem gegen DLL3 („delta-like ligand 3“) gerichteten bispezifischen T-Zell-Engager (BiTE®) Tarlatamab [3].
Im Jahr 2025 folgte für gleich zwei verschiedene Settings ein per Phase-III-Studie bestätigtes verlängertes OS gegenüber bisherigen Standards: zum einen durch Lurbinectedin plus Atezolizumab in der Erhaltung (vs. Atezolizumab allein; IMforte-Studie) [4], zum anderen in der Zweitlinie für Tarlatamab im Vergleich zur Chemotherapie (DeLLphi-304-Studie) [5].
Zudem befinde sich erfreulicherweise eine vielfältige Palette weiterer neuer Medikamentenklassen und Targets in der klinischen Entwicklung für das ES-SCLC, darunter Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) oder CAR(Chimärer Antigenrezeptor)-T-Zellen, merkte Choudhury an. Die nun anstehenden Herausforderungen für das ES-SCLC ordnete die Referentin drei Kategorien zu:
In näherer Zukunft: Die Erhaltung intensivieren.
Die Erstlinie erneut infrage stellen und optimieren.
Schließlich, vor allem im Hinblick auf spätere Linien: Neue Kombinationsstrategien entwickeln. „Bei all der Begeisterung über Tarlatamab und den Versuchen, es in frühere Therapielinien zu bringen, dürfen wir die späteren nicht vergessen“, mahnte die Referentin. Auch für das Post-Tarlatamab-Setting gelte es, weiter an Lösungen und der Überwindung von Resistenzen zu arbeiten.
Noch sei es allerdings nicht an der Zeit, sich von der CPI-Monotherapie als Erhaltung zu verabschieden, gab die Referentin zu bedenken. Stattdessen sollte man sorgfältig abwägen, wer sie erhält – abhängig etwa von der Fitness und Präferenz der Patienten oder zum Beispiel der Expressionshöhe vom MHC1 (Major Histocompatibility Complex, Klasse 1) beziehungsweise der Antigen-Präsentations-Maschinerie.
DeLLphi-303: Nach Induktion noch gut zwei Jahre!
Zu Tarlatamab in der Erstlinienerhaltung präsentierte Prof. Kelly Paulson, Seattle, WA/USA, erstmals Überlebensdaten [6], die zeitgleich in Lancet Oncology erschienen sind [7]. In der Phase-Ib-Studie DeLLphi-303 hatten 88 Patienten mit ES-SCLC im Anschluss an eine Chemoimmuntherapie eine Kombination aus dem BiTE® Tarlatamab mit einem PD-L1(„programmed death-ligand 1“)-Inhibitor (Atezolizumab oder Durvalumab) erhalten. Ein Progress während der Induktion zählte zu den Ausschlusskriterien.
Nach einem medianen Follow-up von 18,4 Monaten bezifferte sich das mediane OS auf 25,3 Monate (95 %-KI 20,03 bis nicht erreicht) – wohlgemerkt ab Studienbeginn, also ohne Berücksichtigung der Dauer der vier bis sechs Zyklen Induktionstherapie (Abb. 1).
