Pirtobrutinib (Jaypirca®) ist derzeit zur Monotherapie von Erwachsenen mit einem r/r Mantelzelllymphom (MCL) nach einer BTKi-Vortherapie zugelassen. Die CHMP empfiehlt nun, das Medikament künftig auch als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit r/r CLL einzusetzen, die zuvor einen BTKi erhalten haben.
Bei der CLL können bereits die zugelassenen kovalent bindenden BTKi der ersten Generation (Ibrutinib) sowie der zweiten Generation (Acalabrutinib und Zanubrutinib) eingesetzt werden. Allerdings kommt es unter diesen Substanzen langfristig bei mehr als der Hälfte der Behandelten zu Resistenzen [Nawaratne V et al. Clin Cancer Res. 2024;30(11):2333-41]. Pirtobrutinib gehört zur dritten Generation der BTKi: Die Substanz bindet im Gegensatz zu den vorhergehenden Generationen nichtkovalent (reversibel) an die BTK, die eine wichtige Rolle bei der Proliferation und dem Überleben gesunder und maligner B-Zellen spielt. Pirtobrutinib visiert eine andere Stelle in der Kinasedomäne an und kann deshalb auch BTK mit Mutationen hemmen, gegen die die älteren BTKi nichts ausrichten können.
Basis der CHMP-Zulassungsempfehlung von Pirtobrutinib waren die beim 2024 American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition (ASH) 2024 vorgestellten Ergebnisse der Phase-III-Studie BRUIN CLL-321 [Sharman JP et al. Blood. 2024;144(suppl 1):886], in der die Effektivität von Pirtobrutinib im Vergleich zur Standardtherapie (Idelalisib plus Rituximab oder Bendamustin plus Rituximab) beim CLL oder beim kleinen lymphozytischen Lymphom (SLL) nach einer Vortherapie mit einem kovalenten BTKi untersucht worden ist. Das Risiko für eine Progression oder den Tod (erfasst durch ein unabhängiges Review-Komitee) konnte im Pirtobrutinib-Arm im Vergleich zum Vergleichsarm um 46% reduziert werden (Hazard Ratio [HR] 0,54; 95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 0,39–0,75; p = 0,0002). Die mediane Zeit bis zur nächsten Therapie konnte auf 24,0 Monate erhöht werden (vs. 10,9 Monate unter Standardtherapie; HR 0,37; 95%-KI 0,25–0,52; p < 0,0001). Die Rate für das Gesamtüberleben nach 18 Monaten betrug 73,4% in der Pirtobrutinib-Gruppe und 70,8% in der Vergleichsgruppe (HR 1,09; 95%-KI 0,68–1,75; p = 0,7202), allerdings war die Crossover-Rate zur Pirtobrutinib-Therapie sehr hoch (76%).
Zu den häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 gehörten Infektionen (29,3% unter Pirtobrutinib vs. 23,9% unter Standardtherapie), Neutropenie (20,7 vs. 27,5%) und Pneumonie (17,2 vs. 11,1%).
Die Europäische Kommission trifft ihre Entscheidung über die Marktzulassung im Allgemeinen innerhalb von zwei Monaten, nachdem der CHMP seine Empfehlung ausgesprochen hat.
Sabrina Kempe
