Einleitung
In der Bekämpfung bösartiger Neubildungen spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle. Diese Erkenntnis basiert auf fundamentalen Arbeiten der Grundlagenforschung und klinischen Beobachtungen, welche die grundsätzliche Fähigkeit des Immunsystems belegen, die Tumorentstehung und das Fortschreiten einer malignen Erkrankung zu kontrollieren. Die Entwicklung einer klinisch manifesten Krebserkrankung geht deshalb in der Regel mit dem Verlust dieser immunologischen Kontrolle einher. Auf dieser Basis wurden Ansätze entwickelt, die darauf abzielen, die immunologische Tumorkontrolle des Körpers wiederherzustellen oder zu übertragen (Immuntherapie). Eine besonders effektive Form der Immuntherapie stellt die Ausstattung von T-Zellen mit Tumor-spezifischen Rezeptoren dar. Dies erfolgt entweder durch Modifikation der T-Zellen mit einem spezifischen T-Zell-Rezeptor oder mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR). Diese veränderten T-Zellen sind in der Lage, spezifisch Oberflächenstrukturen auf malignen Zellen zu erkennen und diese zu zerstören. CAR-T-Zellen haben in den letzten Jahren die Therapie von einigen refraktären oder rezidivierten hämatologischen Krebserkrankungen revolutioniert. Mit der Zulassung von CAR-T-Zellen für bestimmte hämatologische Neoplasien und deren klinischer Anwendung steigt allerdings auch die Zahl der beobachteten schweren Nebenwirkungen dieser neuen Therapiestrategie. Außerdem zeigen CAR-T-Zellen in der Therapie von soliden Tumoren derzeit kaum Wirkung. Im Folgenden sollen der derzeitige Stand der CAR-T-Zell-Therapie sowie die bedeutendsten Limitationen und einige Zukunftsperspektiven erläutert werden.
Aufbau von chimären Antigenrezeptoren
CAR sind gentechnisch hergestellte Fusionsproteine, welche die Antigenspezifität eines Antikörpers an die Effektorfunktion von T-Zellen koppeln [1]. Dazu wird die Antigenerkennungsdomäne, das sogenannte single-chain variable fragment (scFv), von einem Tumor-spezifischen monoklonalen Antikörper abgeleitet. Dieses scFv wird über Strukturdomänen an intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle (i. d. R. CD3ζ-Kette) des T-Zellrezeptor-Komplexes gekoppelt (CAR der ersten Generation) und befähigt die modifizierten T-Zellen Tumor-assoziierte Antigene unabhängig von MHC-Molekülen zu erkennen. Diese MHC-Unabhängigkeit ermöglicht es CAR-T-Zellen, neben antigenen Proteinen beispielsweise auch aberrante Glykosylierungsmuster auf Tumorzellen zu erkennen [2]. CAR-T-Zellen, welche gegen Peptid-MHC-Komplexe gerichtet sind, können zudem auch auf intrazelluläre Antigene abzielen [3]. In CAR der zweiten und dritten Generation wurde der intrazellulären Domäne des CAR ein Kostimulus (z. B. CD28 oder 4-1BB) hinzugefügt, welcher die Aktivierung und damit die Effektivität der CAR-T-Zellen beträchtlich steigerte (Abb. 1).
