Immunologische Therapieansätze haben in den letzten Jahren wesentlich dazu beigetragen, die Prognose für Tumorpatienten in vielen Fällen deutlich zu verbessern. Die beiden Modalitäten immunologischer Therapien können dabei in Antikörper- und Zelltherapien unterschieden werden, wobei sich die Wirkung oftmals überlappt. Häufig werden sie mit den bisherigen Tumortherapien kombiniert und ergänzen die etablierten Protokolle mit Chemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie.
Zur Behandlung mit kleinen Molekülen und Antikörpern finden Sie in diesem Heft einen Beitrag von Stefan Holdenrieder und Alexander Baraniskin. Wir wollen uns in diesem Beitrag auf zellbasierte Therapien (adaptive Immuntherapien) konzentrieren. Diese beruhen auf der Gabe von modifizierten Zellen, um bei den erkrankten Patientinnen und Patienten eine effiziente Immunantwort gegen den bestehenden Tumor auszulösen. Wir lassen dabei an dieser Stelle außer Acht, dass genau genommen auch die meisten Antikörpertherapien über immunologische Effektorzellen auf Tumore einwirken und die ganze Gruppe der Checkpointinhibitoren darauf abzielt, die Zellen des Immunsystems wieder zu aktivieren. Eine Ausnahme stellen dagegen die Antikörpertherapien dar, deren Wirkung auf dem zielgerichteten Transport von zytotoxischen Komponenten beruht, beispielsweise von Toxinen und Radionukliden, die an die Antikörper kovalent gebunden werden [1, 2]. Der Vollständigkeit halber sei an dieser Stelle zudem die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erwähnt, die natürlich ihren festen Platz in der Therapie maligner und nicht maligner hämatologischer Erkrankungen hat.
CAR-T-Zellen
Die zellbasierten Krebstherapien haben in den letzten Jahren durch die Entwicklung und Zulassung von chimären Antigenrezeptor(CAR)-tragenden T-Zellen deutlich an Bedeutung gewonnen. Bei dieser Art der Therapie werden patienteneigene (autologe) T-Zellen ex vivo, also außerhalb des Körpers, genetisch so modifiziert, dass sie einen CAR auf ihrer Oberfläche exprimieren. Solche CARs entsprechen einkettigen Antikörpern (scFv), die genetisch mit einer Transmembrandomäne und funktionellen intrazellulären Domänen zu einem Rezeptor fusioniert wurden [3]. Nach der Infusion der generierten CAR-T-Zellen in den Patienten erkennen diese Zellen mit ihrem CAR das Zielantigen auf den Zielzellen. Über die intrazellulären Signaldomänen werden die Effektormechanismen der CAR-T-Zellen aktiviert und die Zerstörung der Zielzellen eingeleitet. Spezifische CAR-T-Zellen, die gegen das B-Zellantigen CD19 gerichtet sind, haben sehr gute Remissionen bei refraktären B-Zell-Leukämien und Lymphomen erzielt und werden zur Behandlung vieler schwerer Krebsarten weiterentwickelt [4, 5].
Die ersten Anti-CD19-CAR-T-Zellprodukte wie Tisagenlecleucel, Axicabtagene ciloleucel, Brexucabtagen autoleucel, Lisocabtagene maraleucel und Idecabtagene vicleucel sind bereits für die Therapie von refraktären B-Zell-Leukämien bzw. Lymphomen sowie von refraktären Multiplen Myelomen von der FDA bzw. der EMA zugelassen [6–9] und befinden sich in der klinischen Anwendung.
Die Herstellungsverfahren der CAR-T-Zellen sind standardisiert, aber gegenwärtig noch manuell und damit sehr aufwendig und teuer. Aufgrund der Verwendung von autologen Ausgangsmaterialien und der Vortherapie der Patienten weisen die in diesem Prozess verwendeten Zellen erhebliche patientenabhängige Unterschiede in der Zusammensetzung, dem T-Zell-Reifungsstatus und anderen noch nicht identifizierten Parametern mit potenziellem Einfluss auf die Effizienz und Persistenz des Produktes in vivo auf. Das Gebiet der CAR-Zellen ist sehr dynamisch, und neben den CAR-T-Zellen rücken auch andere Immunzellen immer mehr in den Fokus: zum Beispiel CAR-NK-Zellen [10] und neuerdings auch CAR-Makrophagen [11], die insbesondere bei der Bekämpfung von soliden Tumoren zum Einsatz kommen sollen.
Weitere therapeutische Zellprodukte
Durch die beeindruckenden Therapieerfolge der CAR-T-Zellen sind die anderen Strategien zur zellulären Immuntherapie bei Tumoren ein wenig aus dem Fokus geraten. Das ist allerdings aus unserer Sicht nicht gerechtfertigt, da die Möglichkeiten dieser Therapien bei Weitem noch nicht ausgeschöpft sind. Die Gabe von zytotoxischen T-Zellen oder NK-Zellen nach Ex-vivo-Expansion ist schon seit vielen Jahren Gegenstand der Forschung; in einzelnen Studien werden Erfolge beschrieben, allerdings ist die Literatur da nicht einheitlich [12–15]. Ähnlich verhält es sich bei Dendritischen Zellen, die ex vivo generiert und mit Tumorantigenen beladen werden. Auch die Verwendung von nicht pathogenen, aber immunogenen Viren für die Induktion einer stärkeren Anti-Tumor-Aktivität von ex vivo kultivierten Zellen soll hier erwähnt werden. In den meisten Fällen ist es gegenwärtig noch erforderlich, die therapeutischen Zellen vom Patienten selbst zu generieren [16]. In Abb. 1 zeigen wir eine schematische Übersicht der aktuell wichtigsten therapeutischen Zellprodukte.
