Highlights zu dermatologischen, gastrointestinalen und thorakalen Tumoren

Melanom

Pembrolizumab plus Lenvatinib im fortgeschrittenen Stadium …

In der einarmigen Phase-II-Studie LEAP-004 wurde der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (200 mg, i. v., q3w) gemeinsam mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Lenvatinib (20 mg, po, qd) bei Melanompatienten mit bestätigtem Progress unter oder innerhalb von 12 Wochen nach Anti-PD-(L)1-haltiger (Kombinations-)Therapie geprüft [1]. Pembrolizumab plus Lenvatinib wurde bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen gegeben. Die 103 Teilnehmer wiesen bei Studieneinschluss eine insgesamt schlechte Prognose auf. Bei 55,3 % der Patienten war der LDH-Wert erhöht, bei 20,4 % auf mehr als das Doppelte des Normwerts gestiegen. 14,6 % hatten Hirnmetastasen; 61,2 % hatten  im Vorfeld bereits ≥ 2 Therapien und 19,5 % ≥ 4 Therapielinien erhalten. BRAFV600-Mutationen lagen bei 36,9 % vor; 64,1 % der Tumoren waren PD-L1-positiv.
Bei 21,4 % der Patienten wurde ein Ansprechen (primärer Endpunkt) beobachtet und bei 65,0 % eine Krankheitskontrolle. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Dauer des Ansprechens median 6,3 Monate. Nach 6 Monaten waren noch 72,6 % der Patienten mit Ansprechen in anhaltender Remission. Patienten, die im Vorfeld der Studie eine kombinierte Anti-CTLA4/Anti-PD-(L)1-Therapie erhalten hatten, zeigten ein Ansprechen in 31,0 % und eine Krankheitskontrolle in 62,1 % der Fälle. Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug median 4,2 Monate mit einer 6-Monats-Rate von 41,7 % und einer 9-Monats-Rate von 26,2 %. Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) wurde ein Median von 13,9 Monaten beobachtet, mit 6- und 9-Monats-OS-Raten von 77,3 % bzw. 65,4 %. Klinisch relevante Nebenwirkungen zeigten 18,4 % der Patienten. 7,8 % brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

… und als Monotherapie in der Adjuvanz bei Tumorstadium IIIA–C

Für die adjuvante Monotherapie mit Pembrolizumab bei Melanompatienten im Stadium III wurden beim ESMO die finalen Daten zum Fernmetastasen-freien Überleben präsentiert [2]. Die doppelblinde Phase-III-Studie EORTC1325-MG/KEYNOTE 054 prüfte Pembrolizumab (200 mg, q3w) versus Placebo für die Dauer von einem Jahr bei 1.019 Hochrisikopatienten mit reseziertem Melanom [2]. Nach einem Jahr wurde die Studie entblindet und Patienten konnten bei Krankheitsrückfall aus dem Placebo-Arm in den Pembrolizumab-Arm wechseln oder bei Rezidiv > 6 Monate nach Beendigung der Pembrolizumab-Therapie erneut Pembrolizumab erhalten. Die Ergebnisse bezüglich des sekundären Endpunkts „Fernmetastasen-freies Überleben“ (DMFS) bezogen sich auf eine mediane Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren. Durch die Pembrolizumab-Gabe wurde das Risiko für Fernmetastasen um 40 % reduziert (HR 0,60; 95-%-KI 0,49–0,73; p < 0,001). Die 42-Monats-DMFS-Rate betrug 65,3 % unter Pembrolizumab versus 49,4 % im Placebo-Arm. Bei Patineten mit BRAF-Mutation wurde eine Risikoreduktion um 47 % beobachtet (HR 0,53), was dem Therapieerfolg mit zielgerichteten Therapien in der COMBI-AD-Studie vergleichbar war (HR 0,55).

4-Jahres-Daten für adjuvantes Nivolumab beim Melanom

Bei Melanom-Patienten in den Stadien IIIB-C und IV ist die adjuvante Therapie mit Nivolumab effektiv. Dies wurde in  der Phase-III-Studie CheckMate 238 mit dem aktiven Komparator Ipilimumab als Kontrolle nun im 4-Jahres-Update bestätigt. 906 Patienten mit Hochrisiko-Melanom hatten nach kompletter Resektion randomisiert Nivolumab (3 mg/kg, i. v., q2w) plus Ipilimumab/Placebo oder Ipilimumab (10 mg/kg, i. v., 4 Dosen q3w, dann q12w) plus Nivolumab/Placebo für maximal ein Jahr erhalten.
Mit minimal 4 Jahren Follow-up betrug das mediane rezidivfreie Überleben (RFS) 52,4 Monate unter Nivolumab versus 24,1 Monate unter Ipilimumab (HR 0,71; 95-%-KI 0,60–0,86; p = 0,0003). Nach 36 Monaten waren 58 % versus 44 % und nach 48 Monaten 52 % versus 41 % der Patienten unter Nivolumab versus Ipilimumab ohne Rezidiv (Abb. 1).

Im Nivolumab-Arm betrug das mediane RFS für Stadium IIIB–C 52,4 Monate und für Stadium IV 47,4 Monate. Bei Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren war das mediane RFS noch nicht erreicht, beim BRAF-Wildtyp betrug es 46,8 Monate.
Das DMFS von Patienten im Stadium IIIB–C (explorativer Endpunkt) zeigte eine 21%ige Risiko­reduktion unter Nivolumab versus Ipilimumab (HR 0,79;
95-%-KI 0,63–0,99). Das Gesamtüberleben (OS) war zwischen den Studienarmen mit 4-Jahres-OS-Raten von 78 % versus 77 % nicht verschieden. Es zeigten sich keine neuen Sicherheitssignale.

GI-Tumoren

Nivolumab plus Chemotherapie bei HER2-negativem GC, GEJC und EC

Patienten mit fortgeschrittenem HER2-negativem Adenokarzinom von Magen (GC), gastroösophagealem Übergang (GEJC) oder Ösophagus (EC) haben eine schlechte Prognose mit medianen Überlebenszeiten von unter einem Jahr. Die randomisierte dreiarmige Phase-III-Studie CheckMate 649 untersuchte die Erstlinientherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab plus Chemotherapie versus alleinige Chemotherapie bei diesem Patientenklientel [4]. 789 Patienten im Nivolumab-Arm wurden mit Nivolumab (360 mg) plus XELOX im dreiwöchigen Schema oder Nivolumab (240 mg) plus FOLFOX im zweiwöchigen Schema behandelt. Im Kontrollarm erhielten 792 Patienten XELOX (q3w) oder FOLFOX (q2w). Die Patienten wiesen in 70 % der Fälle ein Magenkarzinom auf. Primäre Endpunkte waren das OS und das PFS bei Patienten mit einem PD-L1- CPS (combined positive score) ≥ 5. Beim ESMO wurden die ersten Ergebnisse für Nivolumab plus Chemotherapie versus Chemotherapie mit einem minimalen Folow-up von 12 Monaten präsentiert.
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Das mediane OS bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 wurde durch Hinzunahme von Nivolumab zur Chemotherapie von 11,1 auf 14,4 Monate verlängert. Das Sterberisiko verringerte sich um 29 % (HR 0,71; 95-%-KI 0,59–0,86; p < 0,0001). Auch Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 1 zeigten eine signifikante Verlängerung des OS von median 11,3 auf 14,0 Monate (HR 0,77; 95-%-KI 0,64–0,92; p = 0,0001). Für alle in die beiden Studienarme randomisierten Patienten ergab sich ein Unterschied des medianen OS von 2,2 Monaten (13,8 vs. 11,6 Monate;  HR 0,80 (95-%-KI 0,68–0,94; p = 0,0002).
Für das progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte sich bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 eine Reduktion des Progressionsrisikos um 32 % (HR 0,68; 98-%-KI 0,56–0,81; p < 0,0001). Die Kombination könnte ein neuer Erstlinien-Therapiestandard für Patienten mit negativem oder unbekanntem HER2-Status werden.

EC: Pembrolizumab in der Erstlinie

Mit Pembrolizumab mono wurde bereits Antitumor-Aktivität beim fortgeschrittenen EC in späteren Therapielinien gezeigt. In der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie KEYNOTE-590 wurde die Zugabe von Pembrolizumab zu Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Ösophaguskarzinom auch in der ersten Therapieline untersucht [5]. Primäre Endpunkte waren das OS und PFS.
Mit der zusätzlichen Pembrolizumab-Therapie konnte das Sterberisiko gegenüber alleiniger Chemotherapie um 27 % reduziert werden (HR 0,73; 95-%-KI 0,62–0,86; p < 0,0001). Das mediane OS wurde durch die Immun­therapie von 9,8 auf 12,4 Monate verlängert. Nach 12 Monaten lebten 51 % versus 39 % und nach 24 Monaten 28 % versus 16 % der Patienten. Auch das Risiko für einen Progress wurde um 35 % reduziert (HR 0,65; 95-%-KI 0,55–0,76). Im Me­dian lebten die Patienten 6,3 versus 5,8 Monate progressionsfreim, bei 12- und 18-Monats-PFS-Raten von 25 % versus 12 % bzw.
16 % versus 6 %. In Subgruppenanalysen zeigte sich einNutzen der Therapie insbesondere für Patienten mit einem CPS ≥ 10 und einer squamösen Histologie.
Pembrolizumab plus Chemotherapie könnte damit ein neuer Erstlinien-Standard für Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resektablem oder metastasiertem Ösophaguskarzinom einschließlich Tumoren des gastroösophagealen Übergangs werden – unabhängig von Histologie oder Biomarker-Status.

Nivolumab verdoppelt RFS im adjuvanten Setting bei EC und GEJC

Im adjuvanten Setting untersuchte die Studie CheckMate 577 als erste globale, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie die Checkpoint-Inhibition bei EC/GEJC-Patienten mit pathologisch residualer Erkrankung (≥ ypT1 oder ≥ ypN1) nach trimodaler neoadjuvanter Therapie plus Resektion [6]. 794 Patienten im Stadium II/III erhielten 2:1-randomisiert Nivolumab (8 x 240 mg, q2w, dann 480 mg, q4w) oder Placebo für insgesamt ein Jahr. Primärer Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS).
Zwei Drittel der Patienten wiesen bei Diagnose ein Tumorstadium III auf, der pathologische Lymphknotenstatus war bei 57–58 % der Patienten positiv und etwa 60 % der Tumoren waren im Ösophagus lokalisiert. In 71 % der Fälle handelte es sich um ein Adenokarzinom. 70 bzw. 75 % der Tumoren waren PD-L1-negativ (< 1 %). Das DFS wurde durch die adjuvante Nivolumab-Gabe von 11,0 auf 22,4 Monate verdoppelt (HR 0,69; 95-%-KI 0,56–0,86; p = 0,0003). Der Vorteil zeigte sich über alle Subgruppen hinweg. Nivolumab wurde insgesamt gut vertragen und die Lebensqualität der Patienten war in beiden Studienarme vergleichbar.

NSCLC

Daten zur Hirnmetastasierung unter Osimertinib …

Etwa 30 % der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) präsentieren sich mit resektabler Erkrankung und werden einer kurativen Operation unterzogen, doch viele Patienten erleiden eine Rezidiv, oftmals mit Hirnmetastasierung. In der Phase-III-Studie ADAURA resultierte die adjuvante Therapie mit dem Drittgenerations-EGFR-TKI Osimertinib in signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen der Prognose gegenüber Placebo. Es wurden 682 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 60 % auch eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten bis zu drei Jahre Osimertinib (80 mg täglich) oder Placebo. Ein DFS-Ereignis trat bei 11 % der Patienten im Osimertinib- versus 46 % im Placebo-Arm auf. Im Osimertinib-Arm waren die  Rezidive hauptsächlich Lokalrezidive, nur 38 % der Patienten hatten Fernmetastasen (61 % unter Placebo). Nur 1 % der Patienten unter Osimertinib versus 10 % unter Placebo hatten ZNS-Metastasen, zusätzlich verstarben 1 % versus 2 % der Patienten an ZNS-Ereignissen. Das Risiko für ein ZNS-Ereignis unter Osimertinib versus Placebo um 82 % reduziert (HR 0,18; 95-%-KI 0,10–0,33; p < 0,0001). Die Wahrscheinlichkeit für einen Krankheitsrückfall mit Hirnmetastasierung bis Monat 18 wurde für < 1 % der Patienten unter Osimertinib und 9 % der Patienten unter Placebo berechnet. Die adjuvante Osimertinib-Therapie ist somit eine hocheffektive, praxisverändernde Therapie für Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC im Stadium IB, II und IIIA nach kompletter Tumorresektion.

… und Lorlatinib

Auch Lorlatinib, ein Drittgenerations-ALK-TKI, erwies sich bei Rezidiven mit Hirnbeteiligung als sehr effektiv, hier bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC. Die randomisierte Erstlinien-Phase-III-CROWN-Studie verglich die ALK-TKI Lorlatinib (100 mg qd) und Crizotinib (250 mg bid) bei 296 Patienten mit Stadium IIIB/IV ALK+ NSCLC. Ein Cross-over war nicht erlaubt. Primärer Endpunkt war das PFS. Das mediane Follow-up einer beim ESMO präsentierten Zwischenauswertung betrug 18,3 bzw. 14,8 Monate für Lorlatinib und Crizotinib.
54 % versus 64 % der Patienten waren Nie-Raucher. 91 % und 95 % präsentierten sich im Stadium IV, 26 % und 27 % hatten bei Studienbeginn Hirnmetastasen und 6 % bzw. 7 % hatten zuvor eine ZNS-Bestrahlung erhalten.
Die CROWN-Studie erreichte ihren primären Endpunkt mit einer HR von 0,28 (95-%-KI 0,19–0,41; p < 0,001). Das mediane PFS war im Lorlatinib-Arm noch nicht erreicht und betrug 9,3 Monate im Crizotinib-Arm. Nach 12 Monaten lebten 78 % versus 39 % der Patienten ohne Progress. In einer Subgruppenanalyse bestätigte sich der deutliche PFS-Therapievorteil für Lorlatinib in allen untersuchten Subgruppen. Ein Ansprechen, im Wesentlichen partielle Remissionen, zeigten 76 % versus 58 % der Patienten. Die mediane Dauer des Ansprechens war im Lorlatinib-Arm noch nicht erreicht und lag im Crizotinib-Arm bei 11,0 Monaten. 66 % versus 20 % der Patienten mit Hirnmetastasen bei Studienbeginn zeigten ein intrakranielles Ansprechen unter Lorlatinib bzw. Crizotinib, 61 % versus 15 % hatten eine komplette Remission. Die Zeit bis zu einem intrakraniellen Progress betrug im Crizotinib-Arm 16,6 Monate und war im Lorlatinib-Arm noch nicht erreicht. Das Risiko für einen intrakraniellen Progress wurde unter Lorlatinib versus Crizotinib um 93 % reduziert (HR 0,07; 95-%-KI 0,03–0,017; p < 0,001). Das OS war mit 15 % versus 19 % OS-Ereignissen bisher nicht signifikant verschieden (HR 0,72; 95-%-KI 0,41–1,25). Fazit: Lorlatinib ist die zu präferierende Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC.

Vorteile mit Pembrolizumab …

Eine Monotherapie mit Pembrolizumab war in der KEYNOTE-024-Studie einer Platin-basierten Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem NSCLC ohne EGFR- oder ALK-Alterationen und mit PD-L1-TPS (Tumor proportion Score ≥ 50 % überlegen. Dies wurde durch 5-Jahres-Daten bestätigt [9]. 305 neu dia-gnostizierte NSCLC-Patienten (Stadium IV) wurden randomisiert mit 200 mg Pembrolizumab (q3w) über 2 Jahre oder 4–6 Zyklen einer Platin-Doublette behandelt. 34 versus 29 Patienten konnten die Studienmedikation komplettieren, 72 versus 77 Patienten brachen die Therapie wegen Tumorprogress und 31 versus 18 Patienten aufgrund von Nebenwirkungen ab. Nach 5 Jahren lebten 31,9 % versus 16,5 % der Patienten im Pembrolizumab- bzw. Chemotherapie-Arm (HR 0,62; 95-%-KI 0,48–0,81). Das mediane OS verdoppelte sich von 13,4 auf 26,3 Monate, obwohl 66 % der Patienten aus dem Chemotherapie- in den Pembrolizumab-Arm gewechselt waren. Ein Drittel der Patienten mit wiederholter Pembrolizumab-Therapie bei Progress erreichte erneut ein Ansprechen. Pembrolizumab wurde insgesamt besser als die Chemotherapie vertragen.

… und Cemiplimab

In der Phase-III-Studie EMPOWER-Lung 1 wurde auch für die Monotherapie mit dem Anti-PD-1-Antikörper Cemi-plimab ein Vorteil gegenüber einer Chemotherapie-Doublette in der Erstlinie bei NSCLC-Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 50 % (EGFR-, ALK-, ROS1-Wildtyp) gezeigt. Von 710 Patienten hatten 563 eine PD-L1-Expression ≥ 50 %. In der ITT-Population reduzierte sich das Sterberisiko um 32 % (HR 0,68; 95-%-KI 0,53–0,87; p = 0,0022), in der Population mit PD-L1 ≥ 50 % um 43 % (HR 0,57; 95-%-KI 0,42–0,77; p = 0,0002; Abb. 2).

Der OS-Vorteil unter Cemiplimab wurde trotz des Wechsels von 75 % der Patienten aus dem Chemotherapie- in den Immuntherapie-Arm gesehen. Das Risiko für einen Progress wurde im Vergleich der beiden Studienarme um 41 % (ITT-Population: HR 0,59; 95-%-KI 0,49–0,72; p = 0,0001) bzw. 46 % (PD-L1 ≥ 50%-Population: HR 0,54; 95-%-KI 0,43–0,68; p = 0,0001) reduziert. 36,5 % versus 20,6 % bzw. 39,2 % versus 20,4 % der Patienten beider Studienarme sprachen auf die Therapie an. Es zeigte sich eine starke Korrelation zwischen höherer PD-L1-Expression und dem Ausmaß der Tumorschrumpfung.

Ine Schmale