Highlights vom ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2022

Leberzellkarzinom: Lenvatinib plus TACE und …

Mit Lenvatinib wurden im Vergleich zu Sorafenib in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms ein nicht unterlegenes Gesamtüberleben (OS; median 13,6 vs. 12,3 Monate; HR 0,92) bei Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS; median 7,4 vs. 3,7 Monate; HR 0,66) sowie höhere Ansprechraten (24,1 vs. 9,2 %) erreicht [1]. In der chinesischen Studie LAUNCH wurde nun mit der Kombination von Lenvatinib und einer transarteriellen Chemoembolisation (TACE) eine weitere Effektivitätssteigerung gesehen [2]. 338 Patient:innen mit zuvor nicht systemisch behandeltem fortgeschrittenem Leberzellkarzinom erhielten in der Studie randomisiert TACE plus Lenvatinib oder alleiniges Lenvatinib. Primärer Studienendpunkt war das OS.

Die Patient:innen hatten mehrheitlich multiple intrahepatische Läsionen sowie Metastasen bei über 50 %. Ebenfalls bei etwa der Hälfte der Patient:innen lag der durchschnittliche AFP-Wert bei ≥ 400 ng/ml. Mit einer Ansprechrate (ORR) von 45,9 % vs. 20,8 % laut RECIST-1.1-Kriterien bzw. 54,1 % vs. 25,0 % laut mRECIST-Kriterien profitierten Patient:innen häufiger von Lenvatinib plus TACE als von der alleinigen Lenvatinib-Therapie. Das OS wurde durch die Kombination mit TACE von median 11,5 auf 17,8 Monate verlängert, das mediane PFS von 6,4 auf 10,6 Monate. Die Risikoreduktion bezüglich des OS betrug 55 % (HR 0,45; 95%-KI 0,33–0,61; p < 0,001) und bezüglich des PFS 57 % (HR 0,43; 95%-KI 0,34–0,55; p < 0,001). Ein Überlebensvorteil durch TACE wurde für alle untersuchten Subgruppen gezeigt. 15,3 % der Patient:innen im Lenalidomid/TACE-Arm, aber nur 1,8 % im Lenalidomid-Arm konnten aufgrund der Tumorschrumpfung einer Resektion mit kurativer Intention unterzogen werden. Die meisten Patient:innen erhielten nach Versagen der Studienmedikation eine PD-1-gerichtete Immuntherapie. Die Therapiedauer betrug 8,2 Monate für die Kombinationstherapie und 5,1 Monate für die Lenvatinib-Monotherapie. Die Dosierung von Lenvatinib wurde bei 53 % vs. 45 % der Patient:innen in den Studienarmen mit oder ohne TACE reduziert.

… Tremelimumab plus Durvalumab verlängern Gesamtüberleben

Auch mit der kombinierten Checkpoint-Blockade von CTLA4 und PD-L1 wurden in der HIMALAYA-Studie verbesserte OS-Raten im Vergleich zu Sorafenib erzielt [3]. In der offenen, multizentrischen Phase-III-Studie erhielten 393 Patient:innen das STRIDE(T300+D)-Regime, bestehend aus einer Dosis Tremelimumab (300 mg) sowie Durvalumab (1.500 mg, q4w) bis Tumorprogress, 389 Patient:innen eine Durvalumab-Monotherapie und weitere 389 Patient:innen Sorafenib (400 mg, bid). Einschlusskriterien waren ein bestätigtes nicht resektables Leberzellkarzinom in den BCLC-Stadien B und C, eine gute Leberfunktion (Child-Pugh A) und noch keine systemische Therapie.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, eine signifikante OS-Verlängerung im Vergleich von T300+D vs. Sorafenib. Im Median lebten die Patient:innen der beiden Studienarme 16,4 vs. 13,8 Monate (HR 0,78; 95%-KI 0,65–0,92; p = 0,0035), nach 24 Monaten betrug die OS-Rate 40,5 % vs. 32,6 % und nach 36 Monaten 30,7 % vs. 20,2 % (Abb. 1).

In den Immuntherapie-Armen kam es nicht zu einer relevanten Erhöhung der Lebertoxizität oder des Blutungsrisikos. Die Autor:innen der Studien schlossen aus den Ergebnissen, dass Durvalumab sowohl mit einer initialen Tremelimumab-Dosis als auch als Monotherapie eine neue Option für Betroffene mit nicht resezierbarem Leberzellkarzinom sein könnte.

Pankreaskarzinom: hohe Ansprechrate mit Adagrasib bei KRAS^G12C-Mutation

Etwa 90 % aller Pankreaskarzinome weisen eine KRAS-Mutation auf, bei ca. 2 % von diesen handelt es sich um eine G12C-Punktmutation. Adagrasib bindet irreversibel an KRAS^G12C in seinem inaktiven, GDP-bindenden Zustand. Die Phase-I/II-Studie KRYSTAL-1 untersuchte Adagrasib bei Patient:innen mit nicht resektablen oder metastasierten soliden Tumoren mit KRAS^G12C-Mutation, darunter 10 auswertbare Patient:innen mit Pankreaskarzinom sowie 17 mit anderen gastrointestinalen Tumoren [4]. Insgesamt waren die Patient:innen im Median 65,5 Jahre alt mit im Median zwei Vortherapien.

50 % der Pankreaskarzinome zeigten eine partielle Remission, weitere 50 % eine Krankheitsstabilisierung. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,8 Monate und die mediane DOR knapp 7 Monate. Im Median lebten die Patient:innen 6,6 Monate ohne Progress (95%-KI 1,0–9,7). Die Hälfte der Patient:innen befand sich zum Zeitpunkt der Auswertung noch unter Therapie. Bei Patient:innen mit anderen GI-Tumoren wurde ein partielles Ansprechen bei 35 % als bestes Ansprechen beobachtet und eine stabile Erkrankung bei 65 % der Patient:innen. Somit lag die Krankheitskontrollrate in beiden Kollektiven bei 100 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,3 Monate, die mediane DOR 7,9 Monate. Im Median betrug das PFS 7,9 Monate (95%-KI 6,90–11,30).

Die Nebenwirkungen der Adagrasib-Monotherapie waren in der Regel kontrollierbar, mit Grad-3-Nebenwirkungen bei 27 % der Patient:innen. In der laufenden KRYSTAL-1-Studie und in einem neu initiierten Early-Access-Programm (NCT05162443) ist Adagrasib für Patient:innen mit soliden Tumoren und KRAS^G12C-Mutation verfügbar.

Kolonkarzinom: frühes Abbrechen von adjuvantem Oxaliplatin möglich

Etwa ein Drittel der Patient:innen mit lokalem Kolonkarzinom (Stadium III), für die eine adjuvante Therapie über 6 Monate geplant ist, bricht die Therapie vorzeitig ab. Um mehr Evidenz zum prognostischen Einfluss eines frühen Therapieabbruchs bzw. eines frühen Oxaliplatin-Abbruchs zu gewinnen, wurden in der ACCENT/IDEA-Analyse die Definitionen des frühen Therapieabbruchs mit < 75 % Chemotherapiezyklen (ETD – early therapy discontinuation) dem frühen Oxaliplatin-Abbruch mit > 75 % Oxaliplatin-Zyklen bei kontinuierlicher 5-FU/Capecitabin-Gabe (EOD – early oxaliplatin only discontinuation) gegenübergestellt [5]. Insgesamt wurden die gepoolten Daten aus 11 Studien von 10.444 Patient:innen für die ETD- und 7.243 für die EOD-Analyse ausgewertet. 20,9 % dieser Patient:innen konnten einer ETD und 18,8 % einer EOD zugeordnet werden. Sowohl die Therapie als auch nur Oxaliplatin brachen häufiger Frauen ab, außerdem Patient:innen im Alter ≥ 65 Jahre, in schlechterem Allgemeinzustand (ECOG PS ≥ 1), mit BMI < 18,5 und unter dem CAPOX-Regime (vs. FOLFOX).

Patient:innen, die die adjuvante Therapie frühzeitig abbrachen, wiesen ein signifikant kürzeres krankheitsfreies Überleben (DFS; HR 1,61; 95%-KI 1,48–1,75; p < 0,0001) und OS (HR 1,73; 95%-KI 1,57–1,91; p < 0,0001) auf im Vergleich zu Patient:innen, die die Therapie nicht frühzeitig abbrachen. Dies wurde sowohl für FOLFOX als auch für CAPOX bestätigt. Für Patient:innen, die nur Oxaliplatin frühzeitig beendeten, unterschieden sich DFS und OS nicht im Vergleich mit der Patientengruppe, die Oxaliplatin nicht beendeten. Eine Auswertung des DFS in Bezug auf die Anzahl der applizierten Oxaliplatin-Zyklen ergab einen signifikanten Unterschied bei Applikation von < 50 % der Oxaliplatin-Zyklen (< 50 % vs. 100 %: HR 1,35; 95%-KI 1,10–1,65; Abb. 2).

Laut diesen Ergebnissen sollte für die Planung von 6 Monaten adjuvanter Therapie berücksichtigt werden, dass die Beibehaltung der geplanten Anzahl von Chemotherapiezyklen wichtig für den Therapieerfolg ist. Bei Auftreten von Neurotoxizitäten Grad 1–2 beeinträchtigt das Abbrechen von Oxaliplatin nach 3 Monaten Therapie den Therapieerfolg möglicherweise nicht und ist somit eine valide Option. Zeigen Patient:innen eine Neurotoxizität Grad > 2, muss die Oxaliplatin-Therapie nichtsdestotrotz zu allen Zeitpunkten der Behandlung abgebrochen werden.

Rektumkarzinom: Immuntherapie mit Dostarlimab bei MMR-Defizienz

Für die adjuvante Behandlung von Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom eröffnet die Immuntherapie möglicherweise neue Optionen. Die Standardbehandlung besteht aus neoadjuvantem FOLFOX/CAPOX sowie einer Chemo(radio)therapie. Nach dem Re-Staging wird dann bei Komplettremission (CR) ein nicht-operatives Management oder bei residualer Erkrankung eine totale mesorektale Exzision angeschlossen. Eine amerikanische Phase-II-Studie untersucht für die 5–10 % der Patient:innen mit Mismatch-Reparatur-defizienten (MMRd) Tumoren die PD-1-Blockade mit Dostarlimab als neoadjuvante Monotherapie [6]. In die Studie eingeschlossen wurden bisher 16 von 30 geplanten Patient:innen mit MMRd-Rektumkarzinom in den klinischen Stadien II und III. Die Patient:innen erhielten bei residualer Erkrankung 9 Zyklen Dostarlimab (500 mg, d1, q3w), gefolgt von einer Chemoradiotherapie und Resektion bei weiter bestehender residualer Erkrankung. Bei klinischer kompletter Remission (cCR; definiert als endoskopische plus radiologische CR) werden die Patient:innen nach Dostarlimab und auch nach Chemoradiotherapie nicht-operativ weiterbehandelt. 11 Patient:innen komplettierten bisher die PD-1-gerichtete Therapie mit einer cCR-Rate von 100 % (Abb. 3).

Eine Subgruppenanalyse für das OS in Abhängigkeit vom PD-L1-CPS zeigte einen zunehmenden Nutzen der zusätzlichen Immuntherapie mit höherer PD-L1-Expression (Tab. 1).

Für Patient:innen mit einem PD-L1-CPS ≥10 wurde das OS von median 9,4 auf 13,6 Monate (HR 0,64; 95%-KI 0,51–0,80) und das PFS von median 5,5 auf 7,5 Monate (HR 0,51; 95%-KI 0,41–0,65) verlängert. Es sprachen häufiger Patient:innen auf die Kombinationstherapie als auf die alleinige Chemotherapie an (45,0 % vs. 29,3 %). Die mDOR betrug 8,3 vs. 6,0 Monate und 20,4 % vs. 6,2 % der Patient:innen erreichten eine DOR ≥ 24 Monate. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥ 3 traten bei 71,9 % der Patient:innen unter Pembrolizumab plus Chemotherapie und bei 67,6 % unter Chemotherapie auf. 21,1 % vs. 12,4 % der Patient:innen brachen die Therapie aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen ab.
In der dreiarmigen KEYNOTE-062-Studie wurden insgesamt 763 Patient:innen mit HER2-negativem, PD-L1-positivem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs randomisiert mit Pembrolizumab als Monotherapie, Pembrolizumab plus Chemotherapie (Cisplatin plus 5-FU oder Capecitabin) oder Placebo plus Chemotherapie behandelt [9]. Wie schon in der finalen Analyse wurde mit nun zusätzlichen 25 Monaten Nachbeobachtungszeit für das OS die Nichtunterlegenheit von Pembrolizumab gegenüber Chemotherapie bei Patient:innen mit CPS ≥ 1 (HR 0,90; 95%-KI 0,75-1,08) und eine Überlegenheit bei CPS ≥ 10 (HR 0,62; 95%-KI 0,45–0,86) gezeigt. Pembrolizumab plus Chemotherapie war in beiden CPS-Kohorten der alleinigen Chemotherapie nicht überlegen. Durch die Chemotherapie kam es wie zu erwarten häufiger zu Nebenwirkungen als unter alleinigem Pembrolizumab. Bei 17,3 % (Pembrolizumab) vs. 73,2 % (Pembrolizumab plus Chemotherapie) wurden therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad 3–5 berichtet. Sie führten bei 4,3 % vs. 27,6 % der Patient:innen zum Abbruch der Therapie.
Pembrolizumab plus Chemotherapie als Erstlinientherapie bei HER2-negativen Patient:innen mit Magen-, Ösophagus- oder Übergangskarzinom wird in der KEYNOTE-859-Studie (NCT03675737) weiter untersucht.

Dr. Ine Schmale

ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI) 2022, 20.–22.01.2022, San Francisco, CA, USA, und virtuell.