Tenosynoviale Riesenzelltumoren – Beginn einer neuen Ära

Klinisch imponieren TGCT meist unspezifisch. Bei extraartikulären Formen findet sich häufig eine langsam wachsende, schmerzlose Masse, die zu Schwellungen mit gespannter Haut an den Fingern oder Zehen führt. Bei intra-artikulären Formen provoziert die Schwellung der Synovia meist Ergüsse, verminderten Bewegungsumfang, aber auch Blockierungen, die eine pseudo-meniskale Symptomatik oder auch Instabilität zur Folge haben [9]. Klinisch sollte bei jungen Erwachsenen mit Weichgewebsschwellungen im Bereich der Hände oder in anderen größeren Gelenken bzw. bei Beschwerden in einem einzelnen Gelenk mit langsamer Progression, die eine andere synoviale Ursache unwahrscheinlich erscheinen lässt (z. B. Polyarthritis, Gicht, Arthropathie durch Hämophilie), an einen TGCT gedacht werden.

Im Rahmen des klinischen Work-ups sind konventionelles Röntgen (zum Ausschluss der häufigen knöchernen Beteiligung) aber auch MRT mit Kontrastmittel angezeigt (Beispiele in Abb. 1). Letzteres kann meist schon zwischen der lokalisierten und der diffusen Form unterscheiden. Zudem können wichtige Differentialdiagnosen (Ganglien, Hämangiome, Synovialsarkome oder andere Weichgewebssarkome) damit abgegrenzt werden [1]. Zum definitiven Ausschluss sollte allerdings eine Biopsie erfolgen. Bei der lokalisierten Form, z. B. im Hoffa-schen Fettkörper kommt eine arthroskopische, ggf. offene Resektionsbiopsie in Betracht.

Vor der chirurgischen Therapie muss bei der Planung des Eingriffes Klarheit über den Subtyp (lokalisiert vs. diffus), die Ausdehnung, den klinischen Verlauf (Primärdiagnose vs. Rezidiv, rasch vs. langsam wachsend) und insbesondere auch den Symptomdruck bestehen. 

Anders als bei malignen Tumoren im Bereich der Gelenke ist in den meisten Fällen eine extensive En-bloc-Operation nicht indiziert. Die makroskopische Resektion reicht bei der lokalisierten Form in der Regel aus und ist nur bei wenigen Patienten mit Rezidiven assoziiert [5, 10]. Die Operation stellt daher auch bei Patienten mit Behandlungsindikation die alleinige Therapie dar.

Die diffuse Form ist schwieriger zu behandeln, mit Rezidivraten von bis zu 50%. Dabei scheint die komplette im Vergleich zu einer subtotalen Synovektomie mit einer geringeren Rezidivrate assoziiert zu sein, obwohl in multivariaten Analysen der Stellenwert der Radikalität nicht mehr signifikant war [11]. TGCT weisen nur selten eine klare Abgrenzung zum gesunden Gewebe auf, wodurch sich die Festlegung der radikalen Resektionsgrenze nicht immer eindeutig festlegen lässt. Andere Risikofaktoren (Beteiligung von Knochen, Sehnen oder neurovaskulären Strukturen sowie die Größe) werden kontrovers diskutiert. Chirurgische Strategien unterscheiden sich dabei teilweise stark je nach anatomischer Primärlokalisation, sowohl was die Radikalität als auch die Wahl der chirurgischen Herangehensweise (offen versus arthroskopisch) betrifft. 

Der Stellenwert der Strahlentherapie zur Behandlung von TGCT ist weitestgehend unklar. Randomisierte Studien existieren nicht. In größeren retrospektiven Studien wurden Dosen von 30–50 Gy angewendet, wodurch sich eine relativ gute Krankheitskontrolle erzielen lässt (94%-Krankheits-Kontrollrate; [12]). Dennoch wenden auch große Sarkom-Zentren vor dem Hintergrund des eher benignen Charakters der Erkrankung und dem meist jungen Alter der Patienten externe Strahlentherapie nur selten an. 

Die intraartikuläre Strahlentherapie (Radiosynoviorthese) ist eine nuklearmedizinische Behandlung, die vor allem bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen der Synovia eingesetzt wird. Eine Reihe von Fallserien beschreibt auch die Anwendung bei TGCT. Leider fehlen auch hier randomisierte Studien, die den Stellenwert dieser Behandlung belegen. Eingesetzt werden kann die Radiosynoviorthese nach partieller Synovektomie bei der diffusen Form – allerdings wird die Methode kaum noch angewendet [13]. 

Die Entschlüsselung der Rolle von CSF1 in der Pathogenese und Aufrechterhaltung tenosynovialer Riesenzelltumoren hat erstmalig einen kausalen, Mechanismus-basierten Therapieansatz ermöglicht [14]:

Der erste Fallbericht zur zielgerichteten Therapie bei TGCT berichtete von einer kompletten Remission nach Therapie mit Imatinib – einem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, der eigentlich als Inhibitor der ABL-Kinase entwickelt worden war. Imatinib weist aber auch Aktivität bei anderen Kinasen, wie z. B. KIT, PDGF-Rezeptor α und eben dem CSF1-Rezeptor auf [15, 16]. Prospektive Studien konnten diese wichtige Proof-of-concept-Beobachtung einer CSF1R-gerichteten Therapie bestätigen. So konnte für Nilotinib im Rahmen einer nicht-randomisierten Studie eine Krankheitskontrollrate von über 90% erreicht werden. Allerdings lag die objektive Remissionsrate nur bei 5%. Hierbei ist zu bedenken, dass Nilotinib ebenfalls als ABL-Inhibitor entwickelt und somit nicht für den Einsatz als 

CSF1R-Inhibitor optimiert worden war. Zudem werden Remissionen bei einer Erkrankung, die meist in komplexen Strukturen entlang der Kapseln und Bursae von Gelenken wächst, durch die RECIST-Kriterien mit der Messung des größten Längsdurchmessers nicht gut erfasst. 

Aktuell wird klinisch eine ganze Reihe von neuen Inhibitoren der CSF1R-Achse entwickelt:

Für Pexidartinib wurden ganz aktuell in Lancet die Daten aus der ersten randomisierten Phase III-Studie bei TGCT vorgestellt [17]. Pexidartinib ist ein oral verabreichter Tyrosinkinase-Inhibitor mit starker, selektiver Aktivität gegenüber dem CSF1-Rezeptor. Außerdem weist Pexidartinib eine starke Wirksamkeit gegenüber KIT und FLT3-ITD-Mutationen auf.

Grundlage für die ENLIVEN Studie waren Daten aus einer Phase-I-Studie mit Patienten, die einen rezidivierten oder nicht-operablen tenosynovialen Riesenzelltumor aufwiesen [18]. Im Rahmen dieser Studie konnte durch eine Behandlung mit Pexidartinib eine objektive Remissionsrate von 52% erzielte werden (nach RECIST). Die darauf aufbauende ENLIVEN-Studie stellt aktuell die erste jemals durchgeführte randomisierte Studie zu einer medikamentösen Therapie bei TGCT dar. Hierbei wurden 120 Patienten zwischen einer Therapie mit Pexidartinib oder Placebo randomisiert [19]. 

Im experimentellen Arm konnte eine objektive Remission bei 39% der Patienten erzielt werden im Vergleich zu 0% bei Patienten im Placeboarm. Allerdings wurde eine Schrumpfung von Tumoren im Pexidartinib-Arm bei nahezu allen Patienten beobachtet. Für ENLIVEN wurde neben einer klassischen RECIST-Auswertung zudem ein Volumen-Score angewendet, bei dem über eine zentrale radiologische Auswertung auch die Schrumpfung des Tumorvolumens errechnet wurde. Für diesen lag die Remissionsrate sogar bei 56% im Vergleich zu keiner Remission unter Placebo. 

Pexidartinib wies insgesamt eine relativ gute Verträglichkeit auf, mit überwiegend milden Nebenwirkungen (Veränderungen der Haarfarbe bei 67% der Patienten; Abgeschlagenheit bei 54% sowie Erhöhung der Transaminasen bei 39% der Patienten als häufigste Nebenwirkungen). Bei einem kleinen Teil der Patienten (3/61) fand sich allerdings eine schwerwiegende gemischte cholestatische Hepatotoxizität, die insbesondere zu Therapiebeginn eine sehr engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich macht.

Bislang wiesen nur wenige Patienten unter laufender Therapie eine Progression auf; dennoch scheint eine CSF1R-Hemmung nicht kurativ zu sein, da nach Absetzen der Therapie viele Patienten nach einiger Zeit wieder ein Tumorwachstum aufweisen. Hier muss in den nächsten Jahren der Stellenwert einer kombinierten Behandlung aus zielgerichteter Therapie und operativer Therapie evaluiert werden – in neoadjuvanter, aber auch adjuvanter Anwendung bei Hochrisiko-Patienten. Eine ganze Reihe weiterer Inhibitoren für CSF1R befindet sich für verschiedene Entitäten in klinischen Studien (u. a. PLX7486, ARRY-382, JNJ-40346527, BLZ945), die möglicherweise das Behandlungsspektrum noch weiter vergrößern werden [18].

Neben Pexidartinib liegen auch bereits erste Daten für eine zielgerichtete Therapie mithilfe von Antikörpern vor. Cassier berichtete über die Behandlung von TGCT mit Emactuzumab [19], einem gegen CSF1R-gerichten Antikörper. Hier konnten objektive Remissionen bei 86% der Patienten beobachtet werden (n = 28). Auch hier befinden sich weitere Antikörper in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung (AMG820, IMC-CS4, MCS110). 

Tenosynovial giant cell tumors are neoplastic diseases, which in their diffuse manifestations can lead to joint destruction followed by disablement. Pexidartinib is a new substance (currently ap­proved only in the USA) for treatment of TGCT. Given the complexity of the clinical course, before planning extensive interventions or medical treatment we rec­ommend that patients should be present­ed to specialized sarcoma centers where interdisciplinary therapeutic concepts can be developed.

Keywords: tenosynovial giant cell tumors, resection, radiotherapy, tyrosinkinase inhibitors