Neuroendokrine Tumoren – Klinik, Diagnose, Therapie

Neuroendokrine Tumoren (NET) bilden eine Gruppe von tumorbiologisch heterogenen Malignomen. Sie sind charakterisiert durch ein meist indolentes Wachstum sowie die Fähigkeit, Peptidhormone und biogene Amine zu synthetisieren und zu sezernieren. Zusätzlich besitzen neuroendokrine Tumoren verschiedene Subtypen von Somatostatin-Rezeptoren (Subtyp 1–5), deren Expression für diagnostische und therapeutische Ansätze von Bedeutung ist. Die Inzidenz von gastrointestinalen und pankreatischen NET (GEP-NET) ist über die letzten vier Jahrzehnte von 1/100.000 auf fast 7/100.000 deutlich angestiegen [1], was auch mit exakteren Definitionen und verbesserten diagnostischen Methoden zu begründen ist. Dabei ist von 1973–2012 vorrangig ein deutlicher Anstieg von Erkrankungen im lokalisierten Stadium zu verzeichnen [1].

Aktuelle Daten von der nationalen Kohorte aus Amerika (SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results) zeigen eine Prävalenz von 171.321 Patienten mit NET-Erkrankung in der US-Population im Jahr 2014. Überträgt man das auf Deutschland, würde es eine Gesamtzahl von ungefähr 40.000 Menschen mit bestehender oder geheilter neuroendokriner Tumorerkrankung bedeuten. Dementsprechend ist die Gesamtheit aller NET nicht mehr als selten einzuordnen und besitzt klinische und sozioökonomische Relevanz. Innerhalb der GEP-NET sind Rektum (14–26%), Magen (10–23%), Dünndarm (15–30%) und Pankreas (11–12%) die häufigsten Primärtumor-Entitäten [1]. Weibliche Patientinnen neigen eher zur Entstehung von Magen- und Appendix-NET, während Männer bevorzugt Dünndarm- und Rektum-NET entwickeln. Zusätzlich hat die Ethnizität Einfluss auf die Lokalisation des Primärtumors. Bei kaukasischen Patienten werden häufiger Dünndarm-NET diagnostiziert, bei asiatischen, afrikanischen und amerikanischen Ureinwohnern mehr rektale NET [1].

Allerdings variieren die epidemiologischen Daten in Abhängigkeit von der Datenqualität und deren Erhebungsmethode stark, sodass sie stets einer kritischen Evaluierung bedürfen. Bei ungefähr 50% der Patienten mit NET befindet sich die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose in einem lokalisierten Stadium, bei weiteren 25% sind schon lokale Lymphknoten befallen, die restlichen 25% sind bereits metastasiert [1]. Unabhängig von hereditären Erkrankungen (wie z. B. multiple endokrine Neoplasien [MEN] und Von-Hippel-Lindau-Syndrom) steigt das Risiko erstgradiger Verwandter von Index-Patienten um das 3,6-Fache an. Definierte Umweltfaktoren, die das Risiko für die Entstehung von NET erhöhen, sind bislang nicht bekannt [2]. 

Im Laufe der letzten Jahrzehnte hat sich die Klassifikation von neuroendokrinen Neoplasien (NEN) weiterentwickelt. In der neusten Auflage der WHO-Klassifikation von 2017 werden NEN in gut differenzierte (NET), schlecht differenzierte Karzinome (NEC) und gemischte neuroendokrine nicht-neuroendokrine Neoplasien (MiNEN) gegliedert. Die neuroendokrinen Karzinome weisen ein aggressives Verhalten auf und werden zudem in groß- und kleinzellige Karzinome gegliedert. Zusätzlich bedient sich die WHO-Klassifikation neben der morphologischen Einschätzung eines proliferationsbasierten Grading-Systems (G1–G3). Die Proliferationsaktivität wird mit dem Ki-67-Index angegeben: Mittels Ki-67-Index erfolgt das Grading in G1 (Ki-67 < 3%), G2 (Ki-67 3–20%) und G3 (Ki-67 > 20%; Tab. 1). Allerdings korreliert das Grading nicht automatisch mit guter und schlechter Differenzierung der Neoplasien. Daher wurde neben gut differenzierten NET G1 und G2 sowie schlecht differenzierten NEC mit der WHO-Klassifikation von 2017 der Begriff NET G3 eingeführt. Typischerweise tritt dieses Phänomen bei pankreatischen NET auf. Dabei zeigt sich im Verlauf einer Erkrankung oder unter Therapie eine Verschiebung des Proliferationsindexes auf Ki-67-Werte über 20%, obwohl morphologisch ein gut differenzierter Tumor vorliegt.

Für neuroendokrine Tumoren gibt es verschiedene TNM-Klassifikationen. In Europa bedienen wir uns häufig der Klassifikation der europäischen neuroendokrinen Tumorgesellschaft (ENETS), gelegentlich auch an der UICC/WHO (International Union for Cancer Control; [3, 4]). Re­trospektive Studien konnten die prognostische Relevanz der TNM-Klassifikationen belegen. Die 5-Jahres-Überlebensraten für G1-, G2- und G3-Neoplasien waren 79%, 74% und 40% für Dünndarm- und 75%, 62% und 7% für Pankreas-Primärtumoren [1]. 

Die meisten neuroendokrinen Tumoren sind funktionell inaktiv (je nach Primärtumor 60–90%) und sporadischer Genese [5]. Hereditäre familiäre Syndrome umfassen die multiplen neuroendokrinen Neoplasien Typ 1 (MEN-1) sowie Phakomatosen wie z. B. Von-Hippel-Lindau-Syndrom, tuberöse Sklerose und Neurofibromatose Typ 1, die autosomal dominant vererbt werden. Die meisten NET werden erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, aufgrund des indolenten und primär oft langsamem Wachstumsmusters [5]. Treten Symptome auf, sind diese meist unspezifisch und gehen mit Bauchschmerzen, Gewichtsabnahme und selten auch mit einer palpablen Raumforderung, einem Ikterus oder Ileus einher.

Demgegenüber werden die selteneren funktionell aktiven NET (FA-NET) im Rahmen ihrer sich klinisch manifestierenden Hormonausschüttung früher diagnostiziert. 20–30% aller FA-NET des Dünndarms verursachen das sogenannte Karzinoid-Syndrom mit Flush (rezidivierendes Erröten im Gesicht/Hals/oberer Brustkorb – bis 90%), Diarrhöen (bis 70%), der Karzinoid-Herzerkrankung (Hedinger-Syndrom – bis 40%) und selteneren Beschwerden wie Bronchokonstriktion, Hautveränderungen und Teleangiektasien [6]. Dabei werden systemisch Serotonin oder andere vasoaktive Substanzen freigesetzt. Bei Dünndarm-NET kann zusätzlich die lokale Serotonin-Ausschüttung des Primärtumors zu einer desmoplastischen Reaktion mit mesenterialer Fibrose und retraktiler Mesenteritis führen. Als Folge treten Dünndarm-Ischämien und Ileus-Zustände auf [7]. Bei den pankreatischen NET stellen Insulinome mit der klassischen Whipple-Trias (Nüchtern-Hypoglykämie, Symptome der Hypoglykämie und zügige Besserung der Beschwerden unter Glukose-Substitution) die häufigsten funktionellen NET dar. Die zweithäufigste funktionell aktive Erkrankung ist das Gastrinom mit dem Zollinger-Ellison-Syndrom, bestehend aus multiplen peptischen Ulzera, ösophagealem Reflux und Diarrhöen in 20–30% der Fälle. Die weiteren funktionell aktiven Syndrome des Pankreas sind deutlich seltener und umfassen VIPom, Glukagonom, Somatostinom, GFRom, ACTHom [8]. FA-NET des Pankreas sind meist kleiner als 2 cm und werden durch die ausgelösten klinischen Symptome früher diagnostiziert, was zu einer günstigeren Prognose führt.

Bei allen Patienten mit NET sollte primär laborchemisch die Bestimmung von Chromogranin A (CgA) erfolgen [9]. Trotz der bekannten Limitationen durch Begleit­erkrankungen (chronische Niereninsuffizienz, M. Parkinson, chronisch atrophe Gastritis, Helicobacter-pylori-Gastritis, Herzinsuffizienz) und Begleitmedikamente (Protonenpumpen-Inhibitoren) kann der CgA-Spiegel mit dem Ausmaß der Tumorerkrankung (vor allem mit der hepatischen Manifestation und Tumorlast) korrelieren und daher als prognostischer Faktor oder zur Rezidivdiagnostik hilfreich sein [10]. Sensitivität und Spezifität von CgA liegen bei 60–100%. Zu beachten ist allerdings, dass – basierend auf verschiedenen laborchemischen Assays – direkte Vergleiche nur bedingt möglich sind [11].

Liegt ein neuroendokrines Karzinom (NEC) vor, sollte zusätzlich die Neuronenspezifische Enolase (NSE) als potentieller Verlaufsparameter bestimmt werden [9]. Der diagnostische Algorithmus hormonaktiver PanNET kann im Detail in den aktuellen deutschen und europäischen Leitlinien nachgelesen werden [9, 11].

Bei Patienten mit den klinischen Zeichen eines Karzinoid-Syndroms (und bei allen Dünndarm-NET) sollte zusätzlich zumindest einmalig die 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) bestimmt werden. 5-HIES ist das Abbauprodukt von Serotonin; die Bestimmung erfolgt im 24-Stunden-Sammelurin und hat eine Sensitivität von 70–75% und eine Spezifität von 85–100%.

Seit einiger Zeit wird zudem ein neu entwickelter Test untersucht. Der sogenannte NETest ist eine PCR-basierte Untersuchung von 51 NET-Markern im Blut von Patienten. Die Signatur dieses multianalytischen Testprinzips erreichte bei pankreatischen und Dünndarm-NET Sensitivitäten und Spezifitäten von über 90%. In verschiedenen Studien konnte der NETest erfolgreich validiert werden und zeigte eine gute Korrelation zu radiologischen Veränderungen [12]. Vor der Einführung in die klinische Routine muss der NETest aber in größeren multizentrischen, prospektiven und kontrollierten Studien seine Robustheit bestätigen.

Die bildgebende Diagnostik für alle NET umfasst radiologische und nuklearmedizinische Verfahren. Als Basisdiagnostik dient eine Kontrastmittel-unterstützte Computertomographie (KM-CT) von Hals, Thorax, Abdomen und Becken inklusive einer triphasischen Leberuntersuchung [13]. Die deutsche S2k-Leitlinie empfiehlt explizit die Verwendung einer früharteriellen Phase zur Optimierung der Primärtumor-Detektion in Darm und Pankreas [9]. Limitationen der CT-Dia­gnostik zeigen sich allerdings bei der Charakterisierung von Lymphknoten- und ossären Metastasen. Hierbei kann die Durchführung einer Magnetresonanztomographie (MRT) einen zusätzlichen Nutzen erbringen. Mittels diffusionsgewichteter Sequenzen und Leber-spezifischem Kontrastmittel besitzt das MRT Sensitivitäten und Spezifitäten über 90% und ist der CT damit überlegen [14]. Vor allem bei der Klärung der Frage des Ausmaßes einer Lebermetastasierung und deren potentieller Resektabilität sollte vor einer kurativ intendierten Leberchirurgie eine MRT erfolgen [9].

Das Staging wird komplettiert durch den Einsatz einer Somatostatinrezeptor-basierten funktionellen Bildgebung, vorzugweise mittels [68Ga]-DOTA-Peptid-PET/CT (Abb. 1). Als Somatostatin-Analoga dienen dabei DOTATATE, DOTATOC und DOTANOC. Der SUVmax des PET/CT korreliert mit der Expression des SSTR2 und spiegelt ein gut-differenziertes biologisches Verhalten und eine bessere Pro­gnose wider [15, 16]. Eine Abnahme des SUV während des Krankheitsverlaufs und/oder unter Therapie kann Rückschlüsse auf ein Ansprechen der Erkrankung (auf z. B. PRRT) oder eine Entdifferenzierung geben. 

Zur Diagnosestellung und therapeutischen Evaluierung von NET G3 bedarf es einer hohen Expertise des Pathologen und des Klinikers. Abhängig davon, in welcher klinischen Situation die Diagnose eines NET G3 gestellt wird (bei Erstdiagnose oder im Verlauf der Erkrankung), sollten verschiedene kritische Überlegungen erfolgen. Primär lassen sich aus der Diagnose NET G3 prognostische Aussagen treffen, da Patienten mit einem metastasierten NET G3 mit einem Gesamtüberleben von 41–99 Monaten eine signifikant längere Lebenserwartung aufweisen als Patienten mit einem NEC G3 [17]. Einen definierten Therapiealgorithmus gibt es in Anbetracht der limitierten Datenlage zu dieser Erkrankung nicht. Allerdings könnte die funktionelle Bildgebung mittels Ga68- und/oder FDG-PET/CT helfen, die Patienten in ihrer tumorbiologischen Gesamtheit besser zu stratifizieren als mit der pathologisch aufgearbeiteten singulären Herd-Biopsie.

Patienten mit einem NET G3 und einer deutlichen SSTR2-Expression könnten primär analog zu NET G2 therapiert werden, zusätzlich auch mit der Möglichkeit einer PRRT. Präsentiert sich aber der überwiegende Anteil der Tumormanifestationen SSTR2-negativ und FDG-positiv, ist eine intensivierte Chemotherapie entsprechend dem NEC G3 erforderlich [18]. Wichtig ist die interdisziplinäre Festlegung des Gesamtkonzeptes (Abb. 1). Das trifft ebenso auf high-grade-MiNEN zu, früher auch high-grade-MANEC genannt. Der Begriff high-grade-MiNEN (gemischte neuroendokrine-nicht neuroendokrine Neoplasien) charakterisiert eine Erkrankung, bei der ein schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom und eine nicht-neuroendokrine Karzinom- oder Adenom-Komponente (per definitionem beide Anteile zu mindestens 30%) vorliegen [19]. Bei den high-grade-MiNEN wird die Prognose von der NEC-G3-Komponente dominiert, woran sich auch die systemische Therapie bei Metastasierung orientiert. Schätzungsweise 5% aller gastrointestinalen Malignome sind MiNEN [19]. 

Die chirurgische Therapie kann auch in fortgeschrittenen metastasierten Stadien einen kurativen Therapieansatz darstellen. Bei gut differenzierten NET sollten resektable Metastasen zusammen mit dem Primärtumor chirurgisch entfernt werden. Liegt eine diffuse Metastasierung in mehrere Organe vor, sollte ein Tumor-Debulking kritisch diskutiert und das Gesamtkonzept für den Patienten innerhalb eines spezialisierten Tumorboards unter Diskussion aller zur Verfügung stehenden Therapiemodalitäten evaluiert werden [18]. Einflussgrößen stellen hierbei tumorbedingte Beschwerden sowie nicht medikamentös beherrschbare hormonelle Syndrome dar.

Die Frage nach einer Primärtumor-Entfernung bei nicht kurativ resektablen Metastasen ist weiterhin schwer zu beantworten. Zur Vermeidung von lokalen Komplikationen (wie z. B. einem Ileus) war lange Zeit die Primärtumor-Entfernung von Dünndarm-NET empfohlen worden. Eine neuere Studie zeigte allerdings keinen Überlebensvorteil für die Primärtumor-Resektion in einem Kollektiv von asym­ptomatischen Patienten [20]. Bei isoliert hepatisch metastasierten Dünndarm- und Pankreas-NET kann die Primärtumor-Entfernung diskutiert werden, um bei dann alleiniger Leberbeteiligung lokal-ablative oder loko-regionäre Therapieverfahren einsetzen zu können [2]. 

Das therapeutische Spektrum für die metastasierte Situation hat sich im letzten Jahrzehnt deutlich erweitert. Die neuen systemischen Therapieansätze für die Tumor- und Symptomkontrolle waren in der Lage, die Tumorprogression signifikant zu verzögern und die hormonbedingten Beschwerden zu lindern (Zulassungsstudien s. Tab. 2). Zugelassene Medikamente für die metastasierte Situation sind Somatostatin-Analoga (Octreotid oder Lanreotid) für G1/G2-NET bis Ki-67 10% bei Patienten mit Dünndarm- und Pankreas-NET, die zielgerichteten Substanzen Sunitinib und Everolimus sowie die zytotoxische Chemotherapie mit Streptozotocin plus 5-FU (alternativ: Temozolomid plus Capecitabin) bei Pankreas-NET, die Everolimus-Therapie bei Lungen-NET sowie die PRRT (Peptidrezeptor-Radiotherapie) als nuklearmedizinische Option für alle Somatostatinrezeptor-positiven GEP-NET. Die deutsche S2k-Leitlinie präsentiert über die systemischen Therapieoptionen bei intestinalen und pankreatischen NET sowie bei NEN G3 einen sehr übersichtlichen Algorithmus.

Seit 2017 steht mit dem selektiven Tryptophan-Hydroxylase-1-Inhibitor Telotristat etiprate zusätzlich eine Therapieoption zur Verfügung, welche eine Optimierung der Stuhlfrequenz und -konsistenz im Rahmen des Karzinoid-Syndroms erreichen kann [21]. Telotristat hemmt die Serotonin-Synthese intratumoral, was zu einer signifikanten Abnahme der 5-HIES Werte im Urin führt. Patienten unter Telotristat zeigen eine verbesserte Lebensqualität und profitieren auch metabolisch von der Therapie durch Gewichtszunahme und Anstieg von Albumin [22]. Flush oder abdominelle Schmerzen werden allerdings durch Telotristat nicht verbessert. Das Medikament wird dreimal täglich in einer Dosis von 250 mg eingenommen.

Insgesamt hat sich das Portfolio an medikamentösen, nuklearmedizinischen und lokalen Therapiemaßnahmen für NET-Patienten in den letzten Jahren deutlich verbessert, sodass eine multimodale Therapie an spezialisierten Zentren erfolgen sollte.