Die Entdeckung der Rolle von JAK-Mutationen und die Entwicklung von Inhibitoren dieser Kinasen waren Meilensteine in der konservativen Therapie der Myelofibrose und der myeloproliferativen Neoplasien (MPN) insgesamt. Im Gefolge des ersten JAK-Inhibitors Ruxolitinib wird derzeit eine Reihe weiterer Substanzen entwickelt, darunter der JAK2- (und außerdem Flt3-)Inhibitor Fedratinib.
Standardtherapie für Myelofibrose und Polycythaemia vera ist der bisher einzige zugelassene JAK-Inhibitor Ruxolitinib mit mittlerweile guten Langzeitdaten aus den COMFORT-Studien, so Prof. Martin Griesshammer, Minden. Daneben werden aber neue – und offensichtlich sehr effektive – JAK-Inhibitoren zur Zweitlinienbehandlung der Myelofibrose entwickelt, neben Pacritinib und Momelotinib vor allem der JAK2-Inhibitor Fedratinib, der nach vielversprechenden Phase-I-Daten in der einarmigen JAKARTA-2-Studie bei Patienten mit Intermediär-2- oder Hochrisiko-Myelofibrose untersucht wurde, die gegen Ruxolitinib entweder resistent geworden waren (n = 55) oder es nicht vertragen hatten (n = 27; [1]).
In beiden Strata sprachen über die Hälfte der Patienten beim primären Endpunkt (Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35% nach 24 Wochen) auf Fedratinib an; diejenigen mit Ruxolitinib-Intoleranz schnitten dabei mit einer Remissionsrate von 63% etwas besser ab als die resistenten Patienten mit 52,7%. Auch in der letzteren Gruppe gab es deutliche Unterschiede, so Griesshammer: Patienten, die gar nicht auf Ruxolitinib angesprochen bzw. zunächst ein Ansprechen gezeigt, dieses aber dann verloren hatten, schnitten mit 60,0% bzw. 52,6% deutlich besser ab als jene, die unter Ruxolitinib progredient waren (38,5%).
Sekundärer Endpunkt war eine Reduktion des Total Symptom Score (TSS) um mindestens 50% nach 24 Wochen: Ein solcher Rückgang wurde bei den gegen Ruxolitinib resistenten Patienten in 21,3%, bei denen mit Intoleranz in 32,1% der Fälle verzeichnet [1].
Erstlinientherapie
In der Phase-III-Studie JAKARTA wurde Fedratinib randomisiert in zwei verschiedenen Dosen (400 bzw. 500 mg/d) bei insgesamt 288 Patienten mit neu diagnostizierter primärer oder sekundärer Myelofibrose (nach Polycythaemia vera oder essenzieller Thrombozythämie) gegen Plazebo getestet. Nach 24 Wochen oder bei Krankheitsprogression auch vorher konnten die Patienten im Plazeboarm in eine der beiden Verumgruppen wechseln. Primärer Endpunkt war wie in
JAKARTA-2 ein Milzansprechen, so Griesshammer, das unter beiden Dosierungen nach 24 Wochen bei knapp der Hälfte der Patienten gefunden wurde (Abb.; unpublizierte Daten); vier Wochen später war dieser Anteil leicht reduziert.
Auch beim Symptom-Score waren die beiden Verumarme dem Plazeboarm deutlich überlegen (nach 24 Wochen jeweils p < 0,0001). Dabei schien das symptomatische Ansprechen bei Patienten mit höheren Thrombozytenzahlen zu Therapiebeginn besser zu sein.
Die Verträglichkeit von Fedratinib ist gut: Von acht während der Behandlung von bisher insgesamt 877 Patienten aufgetretenen neurologischen Syndromen wurde letztlich nur ein Fall als Wernicke-Enzephalopathie bestätigt; die Ursache war hier eine eindeutige Mangelernährung [2]. Die Behandlung mit Fedratinib senkte in den klinischen Studien nicht den Vitamin-B1-Spiegel; insgesamt war die Prävalenz einer Wernicke-Enzephalopathie hier niedriger, als in der Literatur für Patienten mit MPN angegeben.
In frühen klinischen Studien wird Fedratinib derzeit auch bei Polycythaemia vera, essenzieller Thrombozythämie und soliden Tumoren getestet.
Josef Gulden
