Update zur morphologischen und molekularen Diagnose von Speichel­drüsentumoren sowie deren Behandlungsstrategien

Warthin-Tumoren sind die zweithäufigste benigne Tumorentität und üblicherweise in der Glandula parotis lokalisiert. Ungefähr 7–10% der Patienten weisen bilaterale Tumoren auf, und auch eine multifokale Tumormanifestation (13%) ist nicht ungewöhnlich. Typischerweise sind Personen mit Zigarettenkonsum ab der fünften Dekade betroffen, Männer häufiger als Frauen. Eine Therapie wird bei störendem Befund als indiziert betrachtet und besteht in diesen Fällen aus der chirurgischen Entfernung [2, 5]. Warthin-Tumoren bereiten dabei in der Regel zytologisch wie histopathologisch keine größeren Schwierigkeiten. Sie zeigen eine typische Kombination aus oxyphil-zelligen (onkozytären) Epithelzellen sowie untermischten Lymphozyten, die histologisch in einer Lymphknoten-artigen Struktur eingebettet sind (Abb. 1d–f). Problematisch können allerdings vor allem post-interventionelle Veränderungen wie gelegentliche ausgedehnte bis vollständige Nekrose (Warthin-Tumor vom sogenannten infarzierten Typ) und regressiv-metaplastische Veränderungen bereiten [16, 17]. Hier kann die Korrelation zum vorangegangenen typischen Zytologie-Befund sowie eine entsprechend ausgedehnte histopathologische Gewebeaufarbeitung bei der korrekten Diagnose hilfreich und nötig sein. 

Das Mukoepidermoid-Karzinom (MEC) ist der häufigste primäre maligne Speicheldrüsentumor und je etwa zur Hälfte in den großen paarigen Kopfspeicheldrüsen und den akzessorischen Speicheldrüsen lokalisiert. Aufgrund des histologischen Differenzierungsgrads können die Tumoren in „low-“, „intermediate-“ und „high-grade“-MEC eingeteilt werden [18]. Typischerweise zeigt das MEC eine klassische Morphologie aus muzinösen, epidermoiden und intermediären Zellen sowie molekularpathologisch in bis zu 85% eine rekurrente Fusion aus den Genen CRTC1-MAML2 bzw. CRTC3-MAML2 (Abb. 2a–c; [19, 20]). Die typische niedrig-gradig maligne Morphologie ist dabei weniger diagnostisch herausfordernd, allerdings existiert eine Vielzahl an Varianten (z. B. Warthin-artig, onkozytär etc.) oder „high-grade“-Dedifferenzierungen, die insbesondere in limitierten (eingeschränkt repräsentativen) Biopsien oder der Zytologie zu großen Schwierigkeiten führen können, und bei denen der Nachweis einer charakteristischen Translokation die affirmative Diagnose essenziell unterstützen kann [21–23]. Letztere Formen verhalten sich besonders aggressiv und zeigen hohe Rückfall- und Metastasierungsraten. Die Therapie besteht in einer chirurgischen Resektion, einer regionären Lymphknoten-Entfernung (im Falle von befallenen Lymphknoten und prophylaktisch bei „high-grade“-Tumoren) sowie in vielen Fällen einer postoperativen Radiotherapie (wiederum insbesondere bei „intermediate-“ und „high-grade-“ Tumoren).

Adenoid-zystische Karzinome können in allen Altersgruppen vorkommen und zeigen keine Geschlechts-Prädilektion. Typisch zeigt sich ein biphasisches Wachstumsmuster mit tubulärer und kribriformer, gelegentlich solider Differenzierung, klassischen angulierten Kernen und extrazellulärer Matrix (Abb. 2d–e). Allerdings kann z. B. eine ausgedehnte Sklerose diese Eigenschaften nachhaltig verschleiern [24], sodass ein molekularer Test auf eine charakteristische Aberration (MYB-NFIB- oder MYBL1-NFIB-Translokation in etwa 80% der Fälle) hier die definitive Bestätigung der Diagnose erbringen kann (Abb. 2f; [25, 26]). Diese ist essenziell, da eine Fehlbeurteilung auch bei offensichtlich vollständiger Exzision nachhaltige Konsequenzen haben kann. Als Beispiel sei hier die Verwechslung mit einem gutartigen pleomorphen Adenom genannt, die eine unentdeckte Ausbreitung entlang der Nerven oder (später auftretende) Metastasen zur Folge haben kann.

Das biologische Verhalten ist gekennzeichnet von einem überwiegend relativ langsamen Tumorwachstum bei gleichzeitig ausgedehnter Infiltration angrenzenden Gewebes und peri-neuraler Ausbreitung. Selten findet sich die solide Differenzierung, die mit einem deutlich aggressiveren Verhalten assoziiert ist, und noch seltener, aber relevant, eine zusätzliche „high-grade“-Transformation (mit Nekrosen, stark erhöhter mitotischer Aktivität und Zell-Pleomorphie), die typischerweise wiederum nochmals aggressiver auftritt [27, 28]. Auch bei konventioneller Morphologie ist die Rate an Fernmetastasierungen hoch und beträgt 25–55%, nicht selten auch erst im späteren Verlauf. Auch hier besteht die Therapie in einer chirurgischen Entfernung, wegen des Risikos einer peri-neuralen Ausbreitung üblicherweise gefolgt von einer adjuvanten Radiotherapie [2, 5].

Das (mammary-analoge) sekretorische Karzinom (MA)SC zeigt ein typisches, aber dennoch großes morphologisches Spektrum (Abb. 2g–h) mit klassischem, aber nicht spezifischem immunhistochemischem Profil (Mammaglobin- und S-100-positiv, p63-negativ) und in praktisch allen Fällen eine diagnostische ETV6-Translokation [29], zumeist mit NTRK3 (etwa 95%; Abb. 2i), sowie auch ETV6-RET (2–5%; [30]). Insbesondere in metastasierten Tumoren kann hier therapeutisch z. B. der Tyrosinkinase-Inhibitor Entrectinib bei nachgewiesener ETV6-NTRK3-Fusion potenziell wirksam sein [31]. 

Ein weiteres distinktes Beispiel sind intraduktale Karzinome, die morphologisch frappierend an ein duktales Carcinoma in situ (DCIS) der Brust erinnern (mit erhaltener Myoepithel-Schicht) und deren morphologische Varianten (klassisch vs. apokrin) mit charakteristischen Translokationen korrelieren (klassisch: NCOA4-RET, apokrin: NCOA4-TRIM27; [32[). Speichelgangkarzinome („salivary duct“, SDC) erinnern an invasive, apokrine Mammakarzinome und zeigen nicht selten wie diese eine Expression von Androgenrezeptor sowie eine HER2-Am­plifikation [33]. Da diese sich klassischerweise sehr aggressiv („high-grade“) verhalten und häufig multiple Lymphknoten- und Fernmetastasen aufweisen, kann im metastasierten Setting bei nachgewiesener HER2-Amplifikation prinzipiell eine Trastuzumab-Therapie in Erwägung gezogen werden [34]. 

Diese Karzinome treten praktisch nur außerhalb der großen Speicheldrüsen, insbesondere in der Mundschleimhaut auf. Sie zeigen üblicherweise eine monophasische (epitheliale) Differenzierung mit polymorphem Wachstumsmuster (tubulär, kribriform, einzelzellig), ein typisches targetoides Wachstum um Nerven [35] sowie klassischerweise eine kräftige immunhistochemische S-100-Positivität mit der häufigen Konstellation von positiver p63- bei negativer p40-Expression [36] . Molekular findet sich in bis zu 20% eine PRKD1-Mutation (E710D; [37]). In der WHO-Klassifikation findet sich die kribriforme Variante, die in der Literatur auch als kribriformes Adenokarzinom (CAMSG) auftaucht. Dieses zeigt typischerweise eine große morphologische Ähnlichkeit zu papillären Schilddrüsenkarzinomen sowie einen ähnlichen klinischen Verlauf wie klassische polymorphe („low-grade“) Adenokarzinome, bei jedoch deutlich häufigeren Lymphknotenmetastasen (bis zu > 50%; [38, 39]). Diese Tumoren zeigen keine Mutationen, sondern Rearrangements von PRKD1, PRKD2 oder PRKD3 [40, 41].

Klarzellige Karzinome sind sehr selten und eröffnen vor allem die Differenzialdiagnose zu klarzelligen Varianten anderer Speicheldrüsenkarzinome und zu Metastasen von klarzelligen Nierenzellkarzinomen. Diese seltenen Tumoren wachsen lokal infiltrativ und metastasieren nicht selten in Lymphknoten oder insbesondere die Lunge [42]. Zur Untermauerung kann hier in > 80% der Fälle eine charakteristische EWSR1-ATF1-Translokation nachgewiesen werden [43], selten auch andere Varianten wie EWSR1-CREM [44].

Alle diese molekularen Aberrationen (siehe auch Tab. 2) können mithilfe verschiedener Tests (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), PCR der Fusions-Transkripte oder Next Generation Sequencing (NGS)) nachgewiesen werden, sodass eine sinnvolle Auswahl des Tests und der Ressourcen aufgrund der Morphologie und des vorhandenen Probenmaterials erfolgen sollte. Prinzipiell können alle Tests (je nach vorhandener Gewebe-/Zellmenge) am Zytologie- und Histologie-Material durchgeführt werden. NGS bietet dabei das breiteste Spektrum und schließt je nach Panel-Design eine Vielzahl von Aberration ein (u. a. Mutationen, Translokationen). Da sich viele Translokationen mit solchen in Sarkomen überschneiden, können z. B. mit einem Sarkom-spezifischen Fusions-Panel einige Translokationen abgedeckt werden (u. a. solche von HMGA2, PLAG1, ETV6). Diese Methodik ist jedoch aufwendig und nimmt üblicherweise einige Zeit in Anspruch, außerdem muss das Panel der abgedeckten Gene mit Blick auf die spezielle Fragestellung bzw. Differenzialdiagnose ausgewählt werden. Eine FISH-Untersuchung umfasst je nach Proben-Design klassischerweise zwei Gen­abschnitte und bietet insbesondere mit „Break-apart“-Sonden eine sichere, schnelle und etablierte Methode, um Rearrangements zu erkennen, wobei hierbei der Fusionspartner ohne weitere FISH-Untersuchungen typischerweise nicht erkennbar ist. Die PCR-Untersuchung auf Fusions-Transkripte ist eine schnelle und effiziente Methode, ist jedoch sehr spezifisch und lässt z. B. einen alternativen Translokations-Partner nicht erkennen. Es sei hier vor allem erwähnt, dass insbesondere bei Fragestellungen hinsichtlich einer allfälligen personalisierten Therapie (z. B. im metastasierten Setting) unter Umständen die genaue Translokation mit Partner ermittelt werden sollte.

Der erste Therapiepfeiler, sowohl von benignen als auch malignen Speicheldrüsentumoren, besteht in der chirurgischen Entfernung. Hierfür bietet sich je nach Lokalisation eine Parotidektomie (infero-lateral, lateral, subtotal, total, radikal), eine Submandibulektomie oder eine Entfernung des Tumors der akzessorischen Speicheldrüsen an, wobei sich beim letzteren die chirurgischen Prinzipien nach der Lokalisation richten (Mundhöhle, Nasennebenhöhlen etc.). Eine Dissektion der regionären Lymphknoten wird bei Tumorbefall durchgeführt, in prophylaktischer Indikation zusätzlich bei zahlreichen „high-grade“-Tumoren. Tumorresektionen der Glandula parotis werden üblicherweise unter der Verwendung eines Nerven-Monitorings des N. facialis durchgeführt. Radikale Parotidektomien bei bösartigen Tumoren beinhalten eine Resektion des N. facialis und ziehen üblicherweise eine entsprechende Rekon­struktion des Nerven nach sich [2, 5]. Eine Nervenresektion wird aber nur bei Infiltration des Nervs empfohlen. Ansonsten wird ein knapper Resektionsrand im Bereich des Nervs in Kauf genommen.

Die Strahlentherapie von gutartigen Speicheldrüsentumoren beschränkt sich auf Fälle mit unvollständiger Resektabilität oder multifokalen Rezidiven. Im Kontext bösartiger Tumoren wird eine postoperative Radiotherapie für fortgeschrittene Tumorstadien, „high-grade“-Tumoren, peri-neurale oder lymphovaskuläre Beteiligung, knappe oder positive Resektionsränder, kapselüberschreitendes Wachstum oder involvierte Lymphknoten empfohlen [2, 5].

Die Seltenheit der Speicheldrüsentumoren bei gleichzeitig enormer histopathologischer, biologischer und klinischer Diversität hat einen Mangel an prospektiven Daten zur Wirkung medikamentöser Therapieverfahren zur Folge, weswegen kein chemotherapeutisches Standardregime besteht. Kombinationen aus gut etablierten Substanzen wie Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid zeigten in Studien nur einen geringen Effekt mit einer schlechten Prognose bei Patienten mit nicht-resektablen Primärtumoren oder Rezidiven sowie Fernmetastasen. Aktuelle Forschungsbestrebungen haben die Identifizierung molekularer Mechanismen zum Ziel, die wiederum der Etablierung sogenannter „targeted therapies“ dienen sollen.