Nichtmetastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (nmHSPC): Diagnostik und Therapie des nmHSPC – eine Grauzone in der Uroonkologie

Das Prostatakarzinom gehört mit rund 75.000 Neuerkrankungen jährlich zu den häufigsten malignen Erkrankungen des Mannes in Deutschland. Unter den Krebstodesursachen beim Mann stellt es die zweithäufigste Entität dar. 15.196 Männer verstarben im Jahr 2023 daran, was einer altersstandardisierten Sterberate von 17,3 pro 100.000 Einwohner in Deutschland entspricht [1]. 

Die Inzidenz des Prostatakarzinoms steigt mit fortschreitendem Lebensalter an, was angesichts der demografischen Alterungstendenz zunehmend an Bedeutung gewinnt. Gleichzeitig ermöglicht der technische Fortschritt dank multiparametrischer Magnetresonanztomografie (MRT) und der Positronenemissionstomografie (PET)/Computertomografie (CT) mit dem prostataspezifischen Membranantigen (PSMA) eine frühere und präzisere Diagnostik.

Die Definition des nmHSPC stammt aus dem Zeitalter der konventionellen Bildgebung. Historisch wurden so Patienten mit einem hormontherapienaiven Prostatakarzinom und einem PSA-Rezidiv ohne den bildmorphologischen Nachweis von Metastasen beziehungsweise ohne den Hinweis auf ein Lokalrezidiv beschrieben. 

Mit der Einführung der sensitiven PSMA-PET/CT-Diagnostik begann eine neue Ära in der Metastasendetektion. In diesem Kontext sei darauf hingewiesen, dass die führenden Studien hinsichtlich der nmHSPC-Therapie auf konventioneller Bildgebung basierten und dadurch limitiert sind (z. B. im Rahmen der Studie EMBARK [2]). Das Thema nmHSPC stellt demnach eine Grauzone in der Uroonkologie dar und bietet ein potenziell vielversprechendes Forschungsfeld.

Diagnostik

Nach einer erfolgreichen kurativen Therapie des nmHSPC erfolgt die PSA-gesteuerte Nachsorge. Eine PSA-Elevation von ≥ 0,2 ng/ml nach der radikalen Prostatektomie mit einem bestätigten Anstieg in Folgemessungen weist auf ein biochemisches Rezidiv (BCR) hin. Nach der Strahlentherapie liegt der BCR-Grenzwert bei einer Abweichung über den Nadir um + 2 ng/ml (Definition der American Urological Association [AUA]) [3]. Das BCR kann bei bis zu der Hälfte der radikal behandelten Prostatakarzinompatienten innerhalb von zehn Jahren nach der Diagnose auftreten [4]. Bei auffälligem PSA-Verlauf ist eine weiterführende Bildgebung erforderlich, insbesondere vor der Einleitung einer Salvage-Therapie. Leitliniengemäß soll dafür eine PSMA-PET/CT eingesetzt werden (Tab. 1) [5].

Die PSMA-PET-Bildgebung wurde aufgrund ihrer hohen Sensitivität zum Standard für die Rezidivdiagnostik [6], wobei die positiven PSMA-PET-Ergebnisse in Korrelation mit dem PSA-Wert stehen [5, 7]. In der im Jahr 2020 im Lancet veröffentlichten proPSMA-Studie bestätigte sich eine grundlegende Verbesserung der Detektion der lymphogenen und ossären Metastasierung in der PSMA-PET-CT gegenüber der konventionellen Bildgebung mittels CT, MRT und Knochenszintigrafie [8]. Die PSMA-basierte Bildgebung hat die höchste diagnostische Wertigkeit zur Detektion von Prostatakarzinommetastasen. Dies wurde unter anderem in der Metaanalyse von Perera et al. aus dem Jahr 2020 bestätigt [9].

Im Falle einer negativen PSMA-PET/CT-Bildgebung werden folgende Faktoren zur Risikostratifizierung eingesetzt, um ein Lokalrezidiv von einem systemischen Rezidiv zu differenzieren: 

• die PSA-Verdoppelungszeit,

• der Gleason-Grad des Prostatektomiepräparats oder der Biopsie und

• das Zeitintervall zwischen lokal-kurativer Therapie und dem Rezidivnachweis. 

Auf eine systemische Progression weist eine kurze PSA-Verdoppelungszeit hin. Je kürzer das Zeitintervall zwischen PSA-Rezidiv und dem nachweisbaren PSA-Wert ist, desto wahrscheinlicher liegt eine systemische Progression vor [10, 11]. 

Je nach Risiko können Patienten mit nmHSPC in zwei Gruppen unterteilt werden (Tab. 2).

Die prognostischen Aussichten des nmHSPC sind in der Regel günstig, insbesondere bei frühzeitiger Diagnose und adäquater Therapie, mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von über 95 % bei Patienten mit niedrigem Risiko. Die Prognose verschlechtert sich jedoch mit zunehmendem Risikoprofil, wobei eine mögliche Progression oder ein Übergang in ein metastasiertes oder kastrationsresistentes Stadium zu berücksichtigen ist.

Therapie

Die oben vorgestellte Klassifizierung ist bei den weiteren klinischen Entscheidungen von besonderer Bedeutung. Im Falle eines PSA-Rezidivs bei Patienten, die günstige prognostische Kriterien aufweisen, das heißt eine PSA-Verdoppelungszeit von über zwölf Monaten sowie einen Gleason-Score von < 8 (ISUP [International Society of Urological Pathology] < 4), kann eine abwartende Strategie eine Option sein [5]. Da im Niedrigrisiko-Setting eine sofortige Therapie nicht indiziert ist, kann gemäß der evidenzbasierten Leitlinie der European Association of Urology (EAU) auf eine PET-Bildgebung bei fehlender klinischer Konsequenz verzichtet werden [12].

Laut der aktuellen Studienlage wird die Salvage-Strahlentherapie mit oder ohne antihormonelle Therapie als die einzige kurative Therapieoption beschrieben. Hinsichtlich des Einsatzes einer Salvage-Radiotherapie bei den Patienten mit einem Hochrisiko-BCR nach einer radikalen Prostatektomie besteht unter den evidenzbasierten internationalen Leitlinien ein starker Konsens (nationale S3-Leitlinie [5]; EAU-Leitlinie [12]).

In der nationalen S3-Leitlinie werden in diesem Kontext eindeutige Empfehlungen dargelegt [5]. In der Hochrisikosituation nach radikaler Prostatektomie ist eine unverzügliche Salvage-Radiotherapie indiziert. Bei diesen Patienten soll eine PSMA-basierte Bildgebung vor Therapiebeginn durchgeführt werden. Multiple Studien zeigten einen Einfluss der PET-Bildgebung auf die nachfolgende Salvage-Therapie sowie prognostische Vorteile durch eine genauere Bildgebung [13, 14]. Die Grundlage dafür bildet die EMPIRE-1-Studie, in der die Auswirkungen von ¹⁸F-Fluciclovin-PET/CT mit konventioneller Bildgebung auf die onkologischen Ergebnisse verglichen worden waren [3, 15, 16]. 

Das ereignisfreie 4-Jahres-Überleben war signifikant höher in der Kohorte, die sich einer Salvage-Radiotherapie auf der Basis von ¹⁸F-Fluciclovin-PET/CT unterzogen hat (75,5 vs. 51,2 %; p < 0,001) [15, 16]. Patienten mit extrapelvinen oder entfernten Metastasen, die im Rahmen der ¹⁸F-Fluciclovin-PET/CT entdeckt worden waren, wurden von der Salvage-Bestrahlung ausgeschlossen. Dies könnte dazu geführt haben, dass in der ¹⁸F-Fluciclovin-Gruppe bessere Ergebnisse erzielt werden konnten.

Die nationale S3-Leitlinie besagt, dass mit der Salvage-Strahlentherapie möglichst frühzeitig begonnen werden solle (PSA vor einer stereotaktischen Radiotherapie < 0,5 ng/ml). Denn wird die Entwicklung eines PSA-Cut-off abgewartet, führt dies zu einer höheren Wahrscheinlichkeit eines PSMA-PET/CT-Rezidivs. 

Außerdem liegen Daten vor, die ein geringeres Risiko für ein sekundäres BCR bei nmHSPC-Patienten mit einem PSA-Wert von < 0,5 ng/ml aufweisen. Bei der multivariablen Analyse war der PSA-Wert vor der Salvage-Radiotherapie statistisch signifikant mit dem Risiko eines sekundären biochemischen Versagens verbunden [3, 5, 17].

Die hormonablative Therapie („androgen deprivation therapy“; ADT) ist keine Standardtherapie des nmHSPC. Allerdings wird derzeit die Kombination von Strahlentherapie und der passageren ADT über sechs bis 36 Monate standardmäßig eingesetzt. Gemäß den Ergebnissen der RTOG-96-02-Studie wiesen Patienten, die mit einer Kombination aus Strahlentherapie und ADT behandelt worden waren, eine signifikant höhere Überlebensrate auf im Vergleich zu Erkrankten, die ausschließlich eine Strahlentherapie erhalten hatten [18].

Medikamentöse Therapie

In klinischen Studien wird aktuell die Rolle der Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitoren („androgen receptor signalling inhibitors“; ARPIs) im Szenario eines BCR mit hohem Risiko untersucht. 

EMBARK-Studie: Enzalutamid mit oder ohne ADT

So wurden Patienten mit biochemischem Hochrisikorezidiv eines Prostatakarzinoms in die Phase-III-Studie EMBARK [2] eingeschlossen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllt hatten:

• PSA-Verdoppelungszeit (PSADT) von ≤ 9 Monaten nach einer radikalen Prostatakarzinombehandlung, 

• Screening-PSA-Wert von ≥ 1 ng/ml nach radikaler Prostatektomie (mit oder ohne postoperative Radiotherapie) oder

• Screening-PSA-Wert ≥ 2 ng/ml über dem Nadir-Wert nach alleiniger Radiotherapie ohne ADT (EMBARK-Kriterien [19]).

Die Probanden wurden in die folgenden drei EMBARK-Studienarme randomisiert (1:1:1): Enzalutamid plus Leuprolid (n = 355), Placebo plus Leuprolid (n = 358) und Enzalutamid-Monotherapie (n = 355). Analysiert wurden unter anderem das metastasenfreie Überleben (MFS), die von den Patienten berichteten Ergebnisse („patient-reported outcomes“; PROs) und die Sicherheit. 

Nach einer Beobachtungszeit von fünf Jahren (im Median 60,7 Monate) wurde für die Kombinationstherapie mit Enzalutamid plus Leuprolid ein MFS von 87,3 % ermittelt, während für Placebo plus Leuprolid ein MFS von 71,4 % und für Enzalutamid als Monotherapie ein MFS von 80,0 % dokumentiert wurde. Im Rahmen der durchgeführten Studie wurde bei der Behandlung mit Enzalutamid plus Leuprolid im Vergleich zu Placebo plus Leuprolid eine signifikante Überlegenheit hinsichtlich des MFS festgestellt (p < 0,001). 

Eine ähnliche Beobachtung wurde bei der Anwendung von Enzalutamid als Monotherapie im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Leuprolid gemacht (p = 0,005). 

Es wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet und auch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Lebensqualität festgestellt. Die EMBARK-Studie resultierte in der Zulassung von Enzalutamid mit oder ohne ADT bei Patienten mit Hochrisiko-BCR, deren Tumor nicht metastasiert und hormonempfindlich ist (nmHSPC) und die für eine Salvage-Radiotherapie ungeeignet sind.

Die Resultate der EMBARK-Studie wurden bereits berücksichtigt und in die neuesten Leitlinien integriert (Tab. 3) [5], was eine Anpassung der klinischen Behandlung von nmHSPC-Patienten nach sich gezogen hat. 

Darüber hinaus sollte die Möglichkeit einer ARPI-Therapie als bedeutender Meilenstein in der Behandlung des nmHSPC angesehen werden, der die Tür für eine breitere Akzeptanz dieses Ansatzes in der Zukunft öffnet.

Bemerkenswert ist, dass in der ­EMBARK-Studie für die Rekrutierung eine konventionelle Bildgebung verwendet worden ist und somit auch PSMA-positive Patienten eingeschlossen worden sind, die derzeit andere Behandlungen erhalten würden. In einer retrospektiven Post-hoc-Analyse wurden beispielsweise die PSMA-PET-Befunde in einer für die EMBARK-Studie repräsentativen Patientengruppe beschrieben. 

In dieser „EMBARK-ähnlichen“ Patientenkohorte mit Hochrisiko-nmHSPC und einer PSA-Verdoppelungszeit von unter neun Monaten war die PSMA-PET bei 83 % der Patienten positiv, und es konnte bei 40 % der Patienten eine M1-Erkrankung nachgewiesen werden. Zudem wurden in mehr als einem Fünftel der Fälle fünf oder mehr Läsionen festgestellt [20]. Dadurch könnte die Wirkung von ARPIs bei den eingeschlossenen Patienten letztlich überschätzt worden sein.

ARASTEP-Studie: ADT mit oder ohne Darolutamid

Neben der EMBARK-Studie muss auch die laufende Phase-III-Studie ARASTEP (NCT05794906) erwähnt werden. Hier werden Patienten mit einem Hochrisiko-BCR (PSA-Verdoppelungszeit < 12 Monate, ohne Anzeichen von Metastasen) anhand einer konventionellen Bildgebung sowie einer PET-PSMA untersucht. 

Randomisiert erhalten die Männer eine ADT mit oder ohne Darolutamid. Der primäre Endpunkt ist das radiologische progressionsfreie Überleben [21].

Zukünftige Therapieansätze

Abgesehen von Enzalutamid werden die anderen Arzneimittel aus der Gruppe der ARPIs (beispielsweise Apalutamid oder Darolutamid) derzeit gemäß den aktuellen Leitlinien in den übrigen klinischen Situationen – im metastasierten oder kastrationsresistenten Stadium – routinemäßig eingesetzt. Die Erweiterung der Indikation der oben aufgeführten Medikamente soll für Patienten mit der sogenannten nmHSPC-Erkrankung evaluiert werden.

Zwei der wichtigsten Ziele bei nmHSPC-Patienten sind es zweifellos, sowohl das Auftreten von Metastasen hinauszuzögern als auch einen PSA-Anstieg zu stoppen. In zukünftigen Studien sollte analysiert werden, ob bessere onkologische Ergebnisse erreichbar sind, wenn eine ARPI-Therapie bis zum (erwarteten) Auftreten von Metastasen ab dem Zeitpunkt der Diagnose eines BCR hinausgezögert wird.

Fazit

Das nmHSPC ist eine ADT-naive Erkrankung ohne Metastasennachweis, deren Definition historisch auf konventioneller Bildgebung basiert. Der Einsatz hochempfindlicher Verfahren wie der PSMA-PET/CT ermöglicht heute eine präzisere Stadieneinteilung, wodurch das ursprüngliche Konzept von nmHSPC zunehmend hinterfragt wird: Die nmHSPC-Fallzahl wird begrenzt mit der gleichzeitigen Erhöhung der Zahl der Patienten mit oligorezidivierendem Prostatakarzinom, für die lokalisierte Verfahren infrage kommen. 

Neue Evidenz, insbesondere aus der Phase-III-EMBARK-Studie, hat gezeigt, dass ARPIs wie Enzalutamid das metastasenfreie Überleben signifikant verlängern können – mit oder ohne begleitende ADT. Diese Ergebnisse führten zur Erweiterung therapeutischer Optionen für Patienten mit nmHSPC, auch wenn methodische Limitationen aufgrund der konventionellen Bildgebung bei Studieneinschluss zu beachten sind. 

Die therapeutische Landschaft wird durch neue Studien wie die ARASTEP-Studie weiterentwickelt. Zukünftige Forschung wird klären, inwieweit eine frühzeitige systemische Therapie mit ARPIs die onkologischen Ergebnisse verbessern kann.

Interessenkonflikte
Die Autorin und die Autoren erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrags von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließen.