B-rapidly accelerated fibrosarcoma (BRAF)

Krebserkrankungen entstehen, wenn Mutationen in kritischen Genen akkumulieren, die die normalen Programme von Zellproliferation, -differenzierung und -tod stören. In diesem Beitrag widmen wir uns einer weiteren dieser onkologischen Treibermutationen an zentralen Punkten in zellulären Signalübertragungswegen – den Mutationen des BRAF-Gens, den für den Nachweis notwendigen molekularpatho-logischen Testverfahren und den sich aus der genetischen Alteration ergebenden therapeutischen Konsequenzen. Das BRAF-Gen (proto-oncogene B-Raf oder v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) kodiert für die Serin/Threonin-Protein-kinase B-Raf, die durch die Mutation des BRAF-Gens konstitutiv aktiviert ist. Das Protoonkogen ist in mutierter Form bei einigen malignen Tumoren nachweisbar, u. a. beim malignen Melanom, kolorektalen Karzinom (CRC), nicht kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) sowie bei einigen glialen Hirntumoren und beim Schilddrüsenkarzinom. Bei diesen Tumoren spielt die molekularbiologische Untersuchung auf eine BRAF-Mutation eine wichtige Rolle für Diagnostik und Prognose-abschätzung sowie bei einigen Entitäten auch für die Therapieplanung. So bietet die das Tumorwachstum fördernde BRAF-V600-Mutation auch einen Angriffspunkt für eine zielgerichtete Therapie mit spezi-fischen Tyrosinkinase-Inhibitoren: den BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib, Dabrafenib und Encorafenib. Diese werden meist in Kombination mit MEK-Inhibitoren eingesetzt, die weiter "downstream" im Signalweg ansetzen. Bei Weitem am häufigsten tritt die BRAF-V600-Mutation beim Melanom auf. Hier gibt es auch die breiteste Zulassung für Therapien mit BRAF-Inhibitoren, während beim NSCLC bisher nur ein BRAF-Inhibitor für die Behandlung in der metastasierten Situation zugelassen ist. Beim CRC wurde vor Kurzem die Kombination aus BRAF- und EGFR-Inhibitor als erste zielgerichtete Therapie speziell für Patienten mit BRAF-V600E-mutiertem metastasiertem CRC zugelassen. (Mascha Pömmerl)

Schlüsselwörter: BRAF, Melanom, Kolorektalkarzinom, NSCLC, Schilddrüsenkarzinom, Gehirntumoren, BRAF-Inhibitor, MEK-Inhibitor, ImmunCheckpoint-Inhibitoren, Trametinib, Dabrafenib, Binimetinib, Encorafenib, Cobimetinib, Vemurafenib

B-rapidly accelerated fibrosarcoma (BRAF)

Bildquelle: 
Dr. Steven Rosenberg, National Cancer Institute, USA, via Wikimedia Commons.

BRAF steht für „B-rapidly accelerated fibrosarcoma“. Lokalisiert auf dem langen Arm von Chromosom 7 (7q34), kodiert das BRAF-Gen die aus 766 Aminosäuren bestehende gleichnamige zytoplasmatische Serin/Threonin-Kinase. Diese besteht aus drei konservierten Domänen (CR1–CR3), die charakteristisch für die Mitglieder der Raf-Kinasen-Familie sind. Eine Mutation des BRAF-Gens ist fast immer eine Punktmutation, betrifft Exon 15 – und hier hauptsächlich das Codon V600. Die häufigste Mutation führt zu einer T>A Nu-kleotidsubstitution im BRAF-Gen an der Position 1799, was zu einer Substitution von Valin durch Glutamat an der Position 600 führt (V600E-Mutation) [1–3]. Die Folge ist eine unkontrollierte Zellteilung, Angiogenese und Metastasierung, denn die Braf-Enzym-Kinase spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulation von Wachstumssignalen des MAPK(Mitogen-aktivierte Protein-Kinase)-Signalwegs, über den Proliferation, Migration und Apoptose von Zellen beeinflusst werden (Abb. 1).

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Autoren
Prof. Dr. med. Ralf Gutzmer
Haut-Tumor-Zentrum Hannover (HTZH)
Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
+49 51153207672

Dieser Beitrag wurde erstellt in Zusammenarbeit mit Mascha Pömmerl.

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