Innovative Strategien zur Diagnostik und Behandlung verschiedener Hautkrebsentitäten

Mit rund 240.000 Neuerkrankungen jährlich ist Hautkrebs die häufigste Krebserkrankung in Deutschland, Tendenz steigend. An erster Stelle steht das Basalzellkarzinom mit jährlich rund 140.000 Fällen, gefolgt vom kutanen Plattenepithelkarzinom mit rund 70.000 Neuerkrankungen und dem malignen Melanom mit rund 28.000 Fällen. In den letzten Jahren hat es bahnbrechende Therapiefortschritte für Hauttumoren gegeben, speziell beim Melanom und dort vor allem in fortgeschrittenen Stadien. Diese neuen Entwicklungen setzen sich unvermindert fort und betreffen nicht mehr nur das Melanom, wo zunehmend auch frühere Therapielinien erobert werden, sondern auch andere Tumorentitäten wie etwa kutane Plattenepithelkarzinome. Beim 30. Deutschen Hautkrebskongress, der vom 9. bis 12. September 2020 unter der Tagungspräsidentschaft von Prof. Dr. med. Erwin Schultz, Nürnberg, und der wissenschaftlichen Leitung von Prof. Carola Berking, Erlangen, erstmals rein virtuell stattfand, wurden aktuelle Behandlungsstrategien und Neuigkeiten zur Diagnostik vorgestellt.

Melanom – Immuntherapie, zielgerichtete Therapie ...

Die Behandlung des metastasierten malignen Melanoms hat im vergangenen Jahrzehnt rasante Fortschritte gemacht.  Noch vor etwa 10 Jahren konnten die Patienten nur mit Chemotherapie behandelt werden, die aber nicht besonders effektiv war. Die mediane Überlebenszeit lag bei etwa 8 Monaten. Anstelle der kaum wirksamen Zytostatika sind heute zielgerichtete Arzneistoffe – mit Vemurafenib/Cobimetinib, Dabrafenib/Trametinib und Encorafenib/Binimetinib sind heute drei Kombinationen aus BRAF- und MEK-Inhibitoren im Einsatz – und immunologisch wirksame Substanzen wie PD1- und CTLA4-Antikörper die Therapieoptionen der Wahl. So ist etwa die Immuncheckpoint-Blockade mit PD-1- und CTLA4-Antikörpern in der Therapie des metastasierten Melanoms fest etabliert, und die mittlerweile vorliegenden 5-Jahres-Überlebensdaten aus klinischen Studien zeigen, dass 40–50 % der damit behandelten Patienten langfristig profitieren. Insgesamt liegt heute das mediane Überleben für Patienten mit metastasiertem Melanom bei zwei bis drei Jahren und die Chancen auf Heilung sind enorm gestiegen. Allerdings gibt es aber noch Raum zur Verbesserung, da weiterhin viele Patienten nicht auf diese Therapien ansprechen.

... oder beides?

Um weitere Fortschritte zu erzielen, gibt es Bestrebungen, zielgerichtete und Immuntherapien bei Patienten mit
BRAF-mutiertem Melanom miteinander zu kombinieren. So soll das Beste aus beiden Welten vereint werden. Kombinationstherapien werden voraussichtlich die Überlebenschancen für Melanompatienten, zumindest für die mit BRAF-Mutation, in Zukunft noch weiter verbessern, etwa durch die Kombination aus BRAF-/MEK-Inhibition mit einem Checkpoint-Inhibitor als Kombination aus drei Medikamenten. Wie Tagungspräsident Schultz berichtete, wird beispielsweise derzeit in einer Phase-III-Studie die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib zusammen mit dem PD1-Antikörper Spartalizumab evaluiert. Bisherige Daten zeigen laut Schultz eine hohe Ansprechrate im Bereich von 70 %. Auch Patienten mit hohem LDH-Wert sprachen auf die Behandlung an, was nahelegt, dass auch Hautkrebspatienten mit hoher Tumorlast und einer entsprechend schlechten Pro-gnose von dieser Behandlung profitieren könnten.
Die Nebenwirkungsrate dieser intensiven Therapie ist laut Schultz allerdings nicht unerheblich, sodass die Behandlung nicht für alle Patienten infrage kommt.
Daneben wird der sequentielle Einsatz von zielgerichteten und Immuntherapien getestet – beispielsweise als kurze Anfangsphase mit einem BRAF-/MEK-Inhibitor, gefolgt von Immuntherapie und im Falle eines Progresses dann Reexposition mit einem BRAF-/MEK-Inhibitor. Es ist aber noch umstritten, wann, in welcher Sequenz und wie lange die jeweiligen Therapien eingesetzt werden sollen.

Hoffnung auch für das NRAS-mutierte Melanom?

Es deutet sich an, dass es in Zukunft möglicherweise auch eine zielgerichtete Therapie für Patienten mit NRAS-mutiertem fortgeschrittenem Melanom geben könnte. Wie eine Würzburger Arbeitsgruppe (C. Adam et al.) beim ADO-Kongress berichtete, führt eine somatische Mutation nicht nur im BRAF-Gen, sondern auch im Gen für das Onkogen NRAS zur unkontrollierten Aktivierung der MEK/ERK‐Mitogen‐aktivierten Proteinkinase(MAPK)‐Kaskade. Trotz der Verfügbarkeit neuartiger Immuntherapien sind zielgerichtete Therapieansätze, die auf Hemmung des ERK-MAPK-Signalwegs abzielen, zwar eine wichtige Behandlungsoption für BRAF‐mutierte Melanome, von der allerdings NRAS-mutierte bislang nicht profitieren. Der Grund dafür ist nicht nur in einem fehlenden Angriffspunkt für BRAF-Inhibitoren zu suchen, sondern auch in einem hohen Maß an intrinsischer und erworbener Resistenz gegenüber einer MEK‐Hemmung.
Die Würzburger Wissenschaftler konnten nun zeigen, dass eine gleichzeitige Hemmung des Proteins ERK5 diese Einschränkung wirksam aufhebt und NRAS‐mutierte Melanomzellen für eine den ERK-MAPK‐Signalweg hemmende zielgerichtete Therapie sensibilisiert. Diese und weitere Ergebnisse der Forscher, die sie in vitro und im Mausmodell durchführten, legen nahe, dass eine Kombinationstherapie mit pharmakologischen MEK- und ERK5-Inhibitoren eine dringend benötigte neuartige Behandlungsoption für das NRAS‐mutierte Melanom darstellen könnte.

Adjuvante und neoadjuvante Therapie beim Melanom

Sowohl Immuntherapien als auch zielgerichtete Therapien werden mittlerweile auch in der adjuvanten Situation eingesetzt. Mit Nivolumab und Pembrolizumab sowie Dabrafenib plus Trametinib sind drei wirksame adjuvante Therapien für das maligne Melanom im Stadium III zugelassen, zum Teil mit Langzeitdaten. Sie tragen dazu bei, das Rezidivrisiko für chirurgisch behandelte Hochrisikopatienten deutlich zu vermindern.  Im Stadium IIIA ist mit diesen Therapien ein Gesamtüberleben von rund 80 % erreichbar, wie beim ADO-Kongress zu hören war. Vor dem Hintergrund der wirksamen adjuvanten Therapien wird zudem nur noch in Ausnahmefällen empfohlen, neben dem Wächterlymphknoten, der zur Prognoseabschätzung auf das Vorhandensein von Mikrometastasen untersucht wird, alle weiteren Lymphknoten der betroffenen Lymphknotenstation zu entfernen.
Aktuell wird der noch frühere neo-adjuvante Einsatz der Immuncheckpoint-Inhibitoren im Stadium der noch nicht operierten Lymphknotenmetastasen diskutiert. Eine Studie aus den Niederlanden hatte zeigen können, dass die kombinierte Gabe des PD-1-Antikörpers Nivolumab und CTLA4-Antikörper Ipilimumab im neoadjuvanten Setting nach nur zwei Zyklen zu einer pathologisch messbaren starken Tumorregression führt, die offensichtlich nachhaltig wirkt und eine radikale operative Ausräumung der Lymphknoten unnötig macht. Aber auch die neoadjuvante Therapie mit BRAF‐/MEK‐Inhibitoren ist Gegenstand klinischer Forschung.
Beim ADO-Kongress wurden einzelne Kasuistiken aus der Universitätsklinik Essen bei Melanompatienten im Stadium IIIB vorgestellt, die die Vorteile neoadjuvanter Ansätze untermauern – in diesem Fall einer neoadjuvanten Immuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab –, aber auch einer zielgerichteten Therapie mit Dabrafenib und Trametinib (A. Olischewsky et al.). Die Fälle demonstrieren, dass neoadjuvante Therapien die OP‐Risiken durch Reduktion der Tumormasse verringern können. Das pathologische Therapieansprechen könne zudem für die Empfehlung der postoperativen Therapie entscheidend sein, so die Autoren.

Neues zu aktinischen Keratosen

Zur Epidemiologie von aktinischen Keratosen (AK) als Vorstufen von kutanen Plattenepithelkarzinomen gibt es kaum belastbare Daten. Laut der neuen S3-Leitlinie „Aktinische Keratosen und Plattenepithelkarzinome der Haut“ betrug die Prävalenz aller Altersgruppen im Jahr 2014 2,7 % und stieg mit zunehmendem Alter an (11,5 % in der Altersgruppe der 60–70-Jährigen), wobei Männer häufiger betroffen waren als Frauen (3,9 % vs. 1,5 %). Zur Therapie von AK existiert laut Dr. Markus Heppt, Erlangen, eine Vielzahl von Therapieoptionen – Topika, destruktive und Laserverfahren –, was eine Auswahl im klinischen Alltag erschwert.
Wie Heppt beim Hautkrebskongress berichtete, ist ein unmittelbarer Vergleich einzelner Interventionen häufig nur eingeschränkt möglich, da viele Therapiemodalitäten nicht direkt miteinander verglichen wurden. Die Wahl einer geeigneten Behandlung bei AK hängt von patienten-, läsions- und therapiespezifischen Faktoren ab. Zu den Patientenfaktoren zählen Alter, Komorbiditäten, Immunsuppression, Komedikation, Patientenwunsch und -präferenzen sowie Therapieadhärenz. Läsionsbezogene Aspekte betreffen die Anzahl von AK, deren Lokalisation, klinische sowie die Größe des betroffenen Felds, wobei die Grenze zwischen multiplen AK und Feldkanzerisierung nicht immer eindeutig ist Ziel sei es laut Heppt, die vorhandenen Therapiemöglichkeiten bestmöglich zu nutzen und die Behandlung stärker zu individualisieren und zu personalisieren. So seien etwa bei Patienten mit AK in Nicht-Kopf-Hals-Lokalisationen die photodynamische Therapie (PDT) und die Kryochirurgie gut geeignet, bei immunsupprimierten Patienten neben der PDT eher die Behandlung mit Imiquimod oder Diclofenac.
Heppt ermunterte die Zuhörer seines virtuellen Vortrags, auch Kombinationstherapien zu nutzen, beispielsweise mit der PDT als Kombinationspartner. So sei von einer laserintensivierten PDT ein „kleines Effektivitätsplus“ zu erreichen, ohne die Patienten mit Schmerz zu belasten. Auch eine Microneedling-PDT sei oft effektiver als die Monotherapie.

Kutanes Plattenepithelkarzinom: stadienabhängige Therapie

Basis der Behandlung des kutanen Plattenepithelkarzinoms (cSCC) ist und bleibt die chirurgische Entfernung des Tumors.  Entsprechend der S3-Leitlinie zum cSCC gilt es, frühzeitig Risikopatienten zu identifizieren und diese nach der Operation einer angepassten Nachsorge zuzuführen. Bei lokal nicht in sano resezierbaren Tumoren oder inoperablen Patienten ist eine Radiotherapie indiziert.
Falls allerdings in fortgeschrittenen Stadien eine Lokaltherapie – Chirurgie oder Strahlentherapie – nicht ausreicht, ist die Anti-PD-1-Therapie heute der Behandlungsstandard. Sie wird eingesetzt bei erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom, die nicht kurativ operiert oder bestrahlt werden können. Der PD-1-Inhibitor Cemiplimab ist die bislang einzige in der EU zugelassene Immuntherapie in dieser Indikation. Pembrolizumab, das ebenfalls seine Wirksamkeit in Studien unter Beweis gestellt hat, ist in den USA bereits zugelassen, bislang aber noch nicht in der EU.

Real-World-Daten bestätigen Wirksamkeit im klinischen Alltag

Mittlerweile gibt es auch Daten aus dem klinischen Alltag, die die gute Wirksamkeit und Sicherheit der PD-1-Inhibition beim fortgeschrittenen cSCC untermauern.
Das zeigen etwa Real-World-Daten einer retrospektiven multizentrischen Studie an sechs deutschen Universitätskliniken, die beim Hautkrebskongress vorgestellt wurde (M. Salzmann et al.). In die Untersuchung gingen die Daten von Patienten mit fortgeschrittenem cSCC ein, die mit einem PD-1-Inhibitor (Pembrolizumab, Nivolumab, Cemiplimab) behandelt worden waren.

Bei den 46 auswertbaren Patienten (im Mittel 76 Jahre alt) wurde eine objektive Ansprechrate (ORR) von 58,7 % erreicht, darunter 15,2 % komplette Remissionen, bei einer Krankheitskontrollrate von 80,4 %. Nach einem medianen Follow-up von 14,2 Monaten waren weder das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) noch das Gesamtüberleben (OS) erreicht, bei einem 1-Jahres-PFS von 58,8 %. Die Responder zeigten ein langanhaltendes Ansprechen mit nur 19 % Progressionen, das sich als unabhängig vom PD-L1-Status der Patienten erwies und bei Patienten mit metastasierter Erkrankung vergleichbar ausgeprägt war wie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung. Bei Patienten, deren Primärtumor am Bein lokalisiert war, sowie bei Patienten mit hohen LDH-Serumspiegeln wurden insgesamt  schlechtere Therapieergebnisse dokumentiert.
Die Behandlung war insgesamt gut verträglich; weniger als 10 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Toxizitäten ab. Nach Ansicht der Autoren erfüllen die getesteten PD-1-Inhibitoren damit auch im klinischen Alltag die Ansprüche an eine wirksame systemische Therapie und sollten der Behandlungsstandard in dieser Therapiesituation sein.
Weitere Real-World-Daten der Hautklinik des Klinikums Dortmund unterstreichen die gute Verträglichkeit einer PD-1-Inhibition, selbst bei hochbetagten Patienten (P. Dücker et al.). Die Dortmunder Mediziner berichteten über ihre Erfahrungen in der Behandlung von 13 Patienten im Alter von 70–95 Jahren (vier Patienten waren 90 Jahre und älter) mit ausgedehnten inoperablen oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen mit dem PD‐1‐Inhibitor Cemiplimab. Die Verträglichkeit von Cemiplimab war unter der Standarddosis von 350 mg/Zyklus sehr gut. Bei aufmerksamer Überwachung wurden bislang keine autoimmunologischen Nebenwirkungen festgestellt. Bei einem Patienten wurde unter Infusion wiederholt ein gegenregulationsbedürftiger erhöhter Blutdruck dokumentiert. Gleichzeitig konnte ein sehr gutes Therapieansprechen beobachtet werden: Sechs von 13 Patienten erreichten schon nach 6 Behandlungszyklen eine Vollremission, vier weitere eine partielle Remission; lediglich in drei Fällen wuchs der Tumor ungehindert weiter. Das Ansprechen auf die Therapie war zudem unabhängig von Komorbiditäten.
 

Claudia Schöllmann

Vorträge, Abstracts und Presseinformationen im Rahmen des 30. Deutschen Hautkrebskongresses (virtuell) vom 09.–12.09.2020.