Expertenkonsensus: Praktische Aspekte zum Eisenmanagement in der Onkologie

Eisenmangel ist der häufigste Grund für die Entstehung einer Tumoranämie, einer multifaktoriell bedingten Komplikation bei Tumorpatienten, die im onkologischen Alltag häufig beobachtet wird. Die Anämie geht bei Krebspatienten oft mit einer Verschlechterung der Prognose einher, da die Therapie möglicherweise nicht in der vollen wirksamen Dosis verabreicht werden kann. Zudem beeinträchtigt das mit der Anämie vergesellschafte Fatigue-Syndrom die Lebensqualität.
Man muss sich jedoch bewusst sein, dass Eisenmangel nicht mit Anämie gleichzusetzen ist, denn beide können sowohl gemeinsam als auch unabhängig voneinander auftreten. Der frühzeitigen Diagnose und raschen Korrektur eines Eisenmangels kommen bei Krebspatienten eine Schlüsselrolle zu [1–3].

Physiologie des Eisenstoffwechsels

Eisen gehört zu den essentiellen Spurenelementen und spielt beim Sauerstofftransport (Hämoglobin, Myoglobin) und beim Elektronentransport in den Mitochondrien eine zentrale Rolle. Deshalb ist ein ausreichendes Eisenangebot für den Zellstoffwechsel lebensnotwendig. Den höchsten Eisenbedarf haben Zellen der erythropoetischen Reihe in der Phase der Hämoglobinsynthese [1].

Aufnahme von Eisen im Darm

Die Eisenresorption im Körper erfolgt überwiegend im Duodenum. Es wird aus dem Darmlumen in zweiwertiger Form als Fe2+ oder als Häm-gebundenes Eisen in die Enterozyten transportiert. Da Eisen aus der Nahrung meist als dreiwertiges Eisen (Fe3+) vorliegt, wird es mithilfe einer Reduktase an den lumenseitigen Zotten der Mukosazellen in zweiwertiges Eisen Fe2+ reduziert. Dieses nutzt den DMT-1-Transporter (Divalent metal Transporter 1), um in die Enterozyten einzudringen.
Das Häm-Eisen hingegen gelangt über einen Häm-Rezeptor (HCP1, Heme Carrier Protein 1) in die Darmmukosazelle, wo das Fe2+ vom Porphyrinring abgespalten und an Mobilferrin in der Zelle für die weitere Verwendung zwischengespeichert wird [1].
Die Abgabe des zweiwertigen Eisens in das Blutplasma erfolgt über den Membran-Transporter Ferroportin. Dabei wird es erneut in die Fe3+-Form oxidiert, damit es an Transferrin gebunden und im Blut transportiert werden kann. Zielzellen sind eisenspeichernde Zellen in Leber und Milz. Die Zielzellen binden das Transferrin über den Transferrin-Rezeptor an der Zellaußenseite und nehmen den Eisen-Protein-Komplex via Endozytose auf. Als Eisenspeichermoleküle dienen das Protein Ferritin, dessen Abbauprodukt Hämosiderin und der Eisentransporter im Blut, das Transferrin (Transportprotein) [1].

Rolle von Hepcidin bei der Regulation der Eisenaufnahme

Der Eisenhaushalt wird im Wesentlichen über die intestinale Aufnahme geregelt. Die Abgabe von Eisen unterliegt keiner spezifischen Steuerung, Eisenverluste erfolgen vor allem durch Blutungen. In der Regulation nimmt das in der Leber gebildete Peptidhormon Hepcidin eine zentrale Rolle ein (Abb. 1) [4–7].

Hepcidin wird bei steigenden Eisenspiegeln und Inflammation verstärkt synthetisiert.
Bei onkologischen Erkrankungen steigern Entzündungsmediatoren wie Interleukin-6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) die Hepcidin-Produktion. Auch eine orale Eisenapplikation erhöht die Hepcidin-Freisetzung.
Hepcidin hemmt die Freisetzung von Eisen in die Zirkulation, indem es einerseits in den Enterozyten das Ferroportin und damit die Eisenabgabe ins portale Blut blockiert. Andererseits hemmt Hepcidin auch die Freisetzung von Eisen aus den retikuloendothelialen Makrophagen, die als Eisen-speichernde Zellen u. a. in Leber und Milz vorkommen. Dadurch wird das Eisen dem entzündlichen oder malignen Prozess entzogen. Es tritt eine Eisendefizienz auf, die zur verminderten Produktion von Hämoglobin (Hb) führt und in weiterer Folge in eine manifeste Anämie übergeht.
Liegt hingegen ein Eisenmangel oder eine Hypoxie vor, verringert die Leber die Hepcidinproduktion; folglich sinkt der Hepcidinspiegel. Das steigert die Aktivität von Ferroportin und es wird vermehrt Eisen in die Zirkulation freigesetzt und an Empfängerzellen wie z. B. das blutbildende Knochenmark weitergeleitet [1].

Differentialdiagnostik des Eisenmangels

Abhängig vom Schweregrad werden drei Stadien des Eisenmangels unterschieden:

• Speichereisenmangel (Stadium I),
• eisendefizitäre Erythropoese (Stadium II) und die
• Eisenmangelanämie (Stadium III).

In den Stadien I und II liegt ein Eisenmangel vor, bei fehlender manifester Anämie. Im Stadium III besteht eine Eisenmangelanämie, bei der der Hb-Normwert unterschritten wird (Frauen 12 g/dl, Männer 13 g/dl) [1].
Eisenmangel ist bei Krebspatienten mit einem Vorkommen von ca. 42 % sehr häufig. Dabei dominiert der funktionelle Eisenmangel bei über 80 % der Patienten (TSAT < 20 %, Serumferritin ≥ 30 ng/ml), während etwa 18 % einen absoluten Eisenmangel aufweisen [8].

Funktioneller Eisenmangel: Hepcidin-getriggerte Störung der Eisenverwertung

Ein funktioneller Eisenmangel, auch als reduzierte Eisenmobilisierung, relativer Eisenmangel, Eisenverwertungsstörung oder Sideroachresie bezeichnet, tritt häufig im Rahmen von chronisch entzündlichen oder malignen Prozessen auf [1]. Differentialdiagnostisch sollten weitere Ursachen eines Eisenmangels ausgeschlossen werden, z. B. Blutungen, Vitamin-B12-Mangel, Folsäuremangel, Hämolyse, Nierenfunktionsstörungen und hämatologische Systemerkrankungen [9].

Laborparameter zur Bestimmung des Eisenstatus

Um die in der Onkologie wichtigen Eisenmangelzustände zu identifizieren, reichen vier Laborparameter aus (Abb. 2) [2, 10]:

• Serum-Ferritin,
• Transferrin-Sättigung (TSAT),
• C-reaktives Protein (CRP) und
• Hämoglobinwert.

Serum-Ferritin korreliert bei Gesunden mit den Eisenspeichern und ist der sensitivste Test des Eisenstoffwechsels zur Erfassung eines Speichereisenmangels (Stadium I). Da das Serum-Ferritin jedoch bei entzündlichem, Zytokin- und Hepcidin-getriggertem funktionellem Eisenmangel, wie er bei hämatologischen und onkologischen Patienten häufig ist, hohe Werte aufweisen kann, sollte immer die Transferrin-Sättigung (TSAT) bestimmt werden.
Die Transferrin-Sättigung erfasst den Eisenmangel erst bei einer eisendefizitären Erythropoese, ist jedoch auch bei entzündlichen und malignen Erkrankungen validiert. TSAT kann auch als Parameter für eine eventuelle Eisensubstitution in Erwägung gezogen werden, da dieser bei Herzinsuffizienzpatienten mit der Knochenmarkfärbung (Berliner Blau) gut korreliert [11].
Auch europäische und US-amerikanische Fachgesellschaften (DGHO, ESMO, NCCN) propagieren die Transferrin-Sättigung als verlässlichen Parameter für eine mögliche Eisensubstitution neben Hb-Wert, Serum-Ferritin und CRP [12]. Das C-reaktive Protein gibt Auskunft, ob eine Entzündung vorliegt.

Eisenmangel ist bei onkologischen Patienten häufig

Eine erste Zwischenauswertung der nicht interventionellen TIDO-NIS-Studie zeigt, dass jeder zweite Krebspatient (51,2 %), einen Eisenmangel aufweist (TSAT < 20 % und Ferritin < 800 ng/ml).  
TIDO-NIS ist eine zweistufige Studie in onkologischen Praxen in Deutschland, die onkologische oder hämatologische Patienten (n = 800) einschließt. Beim Erstkontakt wird der Eisenstatus erhoben. In der zweiten Stufe erhalten die Patienten mit identifiziertem Eisenmangel intravenös Eisencarboxymaltose [13].

Klinische Konsequenzen von Eisenmangel bei onkologischen Patienten

Im „European Cancer Anaemia Survey“ (ECAS) hatten 39 % der Krebspatienten eine Anämie zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung. Von denjenigen Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, litten 67 % im Verlauf der 6-monatigen Überwachungsphase an einer Anämie [14]. Noch häufiger ist ein funktioneller oder ein absoluter Eisenmangel bei Krebspatienten. Bei Patienten mit soliden Tumoren korrelierte die Prävalenz des Eisenmangels mit dem Krebsstadium bei Diagnose und dem ECOG-Leistungs-status (p = 0,005) [8].

Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität

Eine Anämie ist mit einem schlechteren Ansprechen auf die Krebstherapie assoziiert und damit auch mit einem verringerten Gesamtüberleben [3]. So war das Gesamtüberleben von nicht-anämischen Karzinompatienten deutlich besser als das von anämischen Patienten (HR 1,40), wie eine retrospektive Analyse von 6.675 Lungen-, Leber-, Mamma- und Kolonkarzinompatienten in den USA zeigen konnte [15]. Auch hatten Mammakarzinom-Patientinnen mit einer präoperativen Anämie (Hb < 12 g/dl) ein 4-fach höheres Rezidiv- und Sterberisiko als nicht-anämische Patientinnen. Dies zeigt eine retrospektive Analyse aus China mit 2.123 Patientinnen [16].
Auch das multifaktorielle Fatigue-Syndrom bei Krebspatienten ist ein großes Problem, das die Lebensqualität erheblich negativ beeinflusst. Die Anämie als eine der möglichen Ursachen sollte daher ausgeschlossen oder – wenn vorhanden – behandelt werden [1].

Prophylaxe und Therapie der eisenmangelbedingten Anämie

Therapieoption bei Eisenmangel ist die orale oder intravenöses Eisenapplikation [1, 2, 3]. Orales Eisen ist bei onkologischen und hämatologischen Patienten oftmals unwirksam, da bei der Mehrheit der Patienten ein funktioneller Eisenmangel vorliegt. Weitere Nachteile sind der sehr lange Einnahmezeitraum und die häufig schlechte Verträglichkeit.
Intravenöses Eisen ist deutlich effizienter als orales Eisen, wie mehrere Studien zeigen. Daher wird bei Tumorpatienten vorzugsweise eine intravenöse Therapie empfohlen [1, 2, 3]. Liegt neben dem Eisenmangel bereits eine Anämie vor, erweitern sich die therapeutischen Optionen um Erythropoese-stimulierende Agenzien (ESA), z. B. Erythropoetin, und um Bluttransfusionen.
ESA kann für die Therapie der Chemotherapie-induzierten Anämie (CIA) in Erwägung gezogen werden. 50–70 % der Patienten sprechen auf ESA an. Das spiegelt sich in einem geringeren Transfusionsbedarf und einer besseren Lebensqualität wider [2]. Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom und in der neoadjuvanten Situation beim Mammakarzinom – also immer wenn ein Tumor fassbar ist –, sollen ESA nicht eingesetzt werden, da diese sogar lebensverkürzend sein können [17, 18].
ESA plus intravenöses Eisen: Durch die Zugabe von intravenösem Eisen zu ESA verbessert sich das Therapieansprechen auf 90 %. Die Kombination führt zu einer besseren Lebensqualität und reduziert die Zahl der benötigten Transfusionen. Darüber hinaus wird ein bestehender funktioneller Eisenmangel korrigiert und die benötigte ESA-Dosis kann im Verlauf reduziert werden [2].
Die Bluttransfusion korrigiert die Anämie schnell, sie ist aber als Notfallmaßnahme und allogene Transplantation mit immunogenen Folgen zu betrachten. Daher lautet die aktuelle Empfehlung der Bundesärztekammer: keine Transfusion ab einem Hb-Wert > 10 g/dl [19].

Sicherheitsaspekte

Bei der Therapiewahl zu bedenkende Sicherheitsaspekte sind für ESA die Zunahme thromboembolischer Ereignisse und die sehr selten auftretende Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA, PureRedCellAplasia) [1–3]. Für intravenöse Eisenpräparate stellte 2013 die EMA ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis fest, vorausgesetzt, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen werden eingehalten [1]. Insbesondere die stabilen Eisenpräparate der dritten Generation weisen ein geringes Risiko für die Freisetzung von potentiell toxischem, freiem Eisen auf und können bei hoher Komplexstabilität in hohen Dosen schnell appliziert werden [20].

Studiendaten zur intravenösen Eisentherapie

Vor diesem Hintergrund ist die Wirksamkeit einer alleinigen intravenösen Eisensubstitution bei anämischen Tumorpatienten interessant.
In einer prospektiven nicht-interventionellen Praxisstudie in 68 Praxen erhielten 619 Patienten mit aktiver Krebserkrankung und Anämie eine Behandlung entweder mit Eisencarboxymaltose i. v. (FCM, median 1.000 mg pro Patient) oder – nach Ermessen des Onkologen – zusätzlich ESA und Bluttransfusionen. Die Eisenparameter und Hämoglobinwerte wurden soweit als möglich 12 Wochen lang erhoben.
Dabei schnitten die Patienten in puncto Hämoglobinanstieg und Hb-Stabilisierung mit alleiniger FCM-Eisensubstitution vergleichbar gut ab wie diejenigen, die FCM plus ESA erhalten hatten (Hb: +1,4 g/dl; n = 233 versus + 1,6 g/dl; n = 46). Auch die Hb-Stabilisierung in der FCM-Gruppe bei 11–12 g/dl zeigt, dass es durchaus Sinn ergeben kann, Eisencarboxymaltose ohne ESA zu applizieren [21].

Präoperativ kann sich eine intravenöse Eisensubstitution positiv auswirken. So war bei anämischen Patienten (n = 111, prospektiv) eine intravenöse Eisentherapie mit FCM (1 x 1.000 mg), die im Median 28 Tage vor dem kurativen Eingriff erfolgte, assoziiert mit einem signifikant geringeren Transfusionsbedarf, kürzerer Klinikaufenthaltsdauer, höheren Ansprechraten sowie einem größeren Anteil an Patienten mit normalen Hb-Werten bei Entlassung und 30 Tage postoperativ [22]. Als Vergleichsgruppe diente ein historisches Kollektiv mit oraler Eisentherapie (n = 155).
Die Behandlung von Patienten (n = 99) mit einer Chemotherapie-induzierten Anämie (Grad ≥ 2) mit FCM ist effektiv und führt in 85 % der Fälle zu einem Anstieg des mittleren Hb-Wertes. Im Vergleich zu einer retrospektiven Kohorte konnte der Einsatz von Bluttransfusionen reduziert werden. Die durchgeführte Kostenreduktions-Analyse fiel zugunsten der intravenösen Eisentherapie aus [23].

Leitlinien

Die nationalen und internationalen Empfehlungen zur Diagnose und Therapie von Anämie bei Tumorpatienten [1–3] sind aufgrund der bestehenden Evidenz ähnlich. Als in der klinischen Routine praktikabler und ressourcenschonender Algorithmus zum Management einer Anämie wird in Abb. 3 die ESMO-Leitlinie dargestellt [3]. Sie fußt auf der regelmäßigen Überwachung von Hb und Eisenstatus.

Bei Hb-Werten von 10–11 g/dl sollte zunächst der Eisenstatus, insbesondere die Transferrin-Sättigung und das Serum-Ferritin, bestimmt werden. Weiter ist mittels CRP-Bestimmung zu prüfen, ob eine Entzündung vorliegt. Ein möglicher Eisenmangel ist mit intravenösem Eisen zu korrigieren. Bei Hb-Werten zwischen 8 und 10 g/dl und absolutem Eisenmangel soll Eisen i. v. substituiert werden; bei funktionellem Eisenmangel kann zusätzlich Erythropoetin gegeben werden. Liegt weder ein absoluter noch funktioneller Eisenmangel vor, kann eine alleinige Erythrozyten-stimulierende Therapie durchgeführt werden. Transfusionen sollen nicht durchgeführt werden. Bei einem Hb von 7–8 g/dl und der Notwendigkeit zur sofortigen Hb- und Symptombesserung ist die Anwendung von Erythrozyten-Transfusionen gerechtfertigt.

Zusammenfassung

Die frühe Diagnose und Therapie des Eisenmangels bei Krebspatienten ist wichtig, um eine Anämie und die dadurch bedingten negativen Auswirkungen zu vermeiden [2, 4].
Daher sollten die Eisenparameter Serum-Ferritin, Transferrin-Sättigung und CRP sowie das Hämoglobin bei hämato-onkologischen Patienten regelmäßig bestimmt und ggf. therapeutisch korrigiert werden –  insbesondere dann, wenn eine myelotoxische Therapie oder eine Operation indiziert sind. Nur so kann eine verspätete Behandlung der Anämie und deren Folgen vermieden werden.

Expertenfazit

• Differentialdiagnostisch sind der absolute und der funktionelle Eisenmangel zu unterscheiden.
• Zur Diagnostik des Eisenmangels sollten Ferritin, Transferrin-Sättigung und CRP gemessen werden. Zielparameter ist die Transferrin-Sättigung.
• Um eine verspätete Behandlung der Anämie zu vermeiden, sollten bei jedem Patienten/jeder Patientin vor Beginn einer myelotoxischen Therapie (Chemotherapie, Strahlentherapie, zielgerichtete Substanzen) die Eisen-Parameter bestimmt werden.
• Weitere Kontrollen müssen in Abhängigkeit von den Ausgangswerten, der Komorbidität, den verwendeten antineoplastischen Substanzen und der Therapiesituation erfolgen.
• Durch frühzeitige Diagnostik können Transfusionen vermieden werden.
• Das Ziel des Anämie-Ausgleiches muss evaluiert werden.
• Bei Notwendigkeit einer schnellen Anämiebehandlung kann ggf. die Transfusion erforderlich sein.
• Eine intravenöse Eisen3+-Gabe sollte vor größeren Operationen oder myelotoxischer Therapie ins Kalkül gezogen werden. Dabei gilt es die Schwellenwerte zu berücksichtigen.
• Bei der Strahlentherapie sollte ein Hb-Wert von 10 g/dl nicht unterschritten werden.
• Bei systemischen Therapien gilt es, die Tumormanifestation, die Symptomatik, eventuelle Komorbiditäten und die jeweilige therapeutische Situation zu berücksichtigen.