Gastrointestinale Tumoren im Fokus

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Neue Kombinationstherapie mit liposomalem Irinotecan

Nicht-liposomales Irinotecan ist eine Komponente des FOLFOXIRI-Regimes, verfügt allerdings  über einen komplexen und schnellen Metabolismus, eine nur kurze Halbwertszeit und eine dosislimitierende Toxizität. Liposomales Irinotecan könnte einen Vorteil gegenüber der nicht-liposomalen Formulierung bringen. In einer Phase-I/II-Studie wurde daher die Kombination von liposomalem Irinotecan mit 5-FU/LV und Oxaliplatin (NALIRIFOX) in der Behandlung von therapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) untersucht [1].
31 Patienten wurden in 4 Kohorten mit unterschiedlichen Dosierungen behandelt. Nach einer Erweiterung der Phase-Ib-Studie um 25 Patienten hatten insgesamt 32 Patienten das 50/60-Regime mit 50 mg/m2 liposomalem Irinotecan, 2.400 mg/m2 5-FU, 400 mg/m2 LV und 60 mg/m2 Oxaliplatin erhalten. Die Patienten waren im Median 58 Jahre alt, 72 % waren jünger als 65 Jahre. Die Mehrheit der Patienten (87,5 %) wurde im Tumorstadium IV diagnostiziert. Bezüglich der Sicherheit führten Nebenwirkungen bei 81,3 % der Patienten zu Dosisanpassungen und 25 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Bei 53,1 % der Patienten wurden klinisch relevante Nebenwirkungen beobachtet, die bei 9,4 % letal waren. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad ≥ 3 waren Neutropenie (31,3 %), febrile Neutropenie (12,5 %) und eine verringerte Neutrophilenzahl (9,4 %).
Ein Ansprechen wurde bei 34,4 % der Patienten beobachtet, 3,1 % der Patienten zeigten eine komplette Remission. Bei weiteren 46,9 % der Patienten wurde eine stabile Erkrankung erreicht. Im Median betrug die Dauer des Ansprechens 9,4 Monate.
Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 9,2 Monaten (95-%-KI 7,69–11,96) und das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 12,6 Monate (95-%-KI 8,74–18,69). In der Studie NAPOLI-3 (Phase III) wird NALIRIFOX nun gegen das Regime Gemcitabin plus nab-Paclitaxel geprüft.

Prävalenz von pathologischen Keimbahn-Varianten

Laut früheren Studien sind etwa 3,8–20,7 % der Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas Träger von pathogenen Keimbahnvarianten (PVs). Die Familiengeschichte, das Krankheitsstadium oder Alter bei Diagnose ist nicht immer ein Prädiktor für das Vorhandensein von PVs.
Um die Prävalenz von Tumor-bedingenden Keimbahnvarianten bei einem unselektierten europäischen Kollektiv sowie die prognostische und prädiktive Signifikanz der PVs zu untersuchen, wurden Daten von 549 Patienten mit Pankreaskarzinomdiagnose zwischen Februar 2003 und Januar 2020 ausgewertet [2].
Im Ergebnis wurden bei 4 % der Patienten PVs innerhalb der Pankreaskarzinom-assoziierten Gene sowie bei 7,7 % der Patienten in homologen rekombinanten Reparatur (HRR)-Genen identifiziert. Bei 43,3 % der Patienten mit PVs lag eine Tumor-Familienhistorie vor, ebenso bei 28,0 % der Patienten ohne PVs.
In Bezug auf die Prognose wurde, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,3 Monaten, insgesamt ein OS von median 14,5 Monaten erreicht. Mit PVs war das Risiko zu versterben gegenüber den Nicht-Trägern einer PV um 35 % reduziert (HR 0,65; 95-%-KI 0,47–0,89; p = 0,007).
In einer multivariaten Analyse blieb nur ein Trend, aber keine Signifikanz bezüglich des Prognosevorteils bei Anwesenheit von PVs bestehen. Die Interaktion zwischen Platin-Aussetzung und HRR-PVs war nicht signifikant.
Das OS war vergleichbar zwischen Patienten, die im gesamten Krankheitsverlauf keine Platin-Therapie erhalten hatten, unabhängig vom HRR-PV-Status (HR 0,86; 95-%-KI 0,48–-1,55).
Bei Trägern eines PVs in Pankreaskarzinom-Genen wurde ein Trend zu einem verlängerten OS gegenüber den Nicht-Trägern bei Gabe einer Platinbasierten Therapie beobachtet (HR 0,52; 95-%-KI 0,25–1,06).

Auch ältere Patienten profitieren von einer Olaparib-Erhaltungstherapie

In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie POLO wurde gezeigt, dass die Erhaltungstherapie mit Olaparib bei Keimbahn-BRCA-mutiertem, meta-stasiertem Pankreaskarzinom das PFS von 3,8 auf 7,4 Monate gegenüber Placebo verlängert (HR 0,53; 95-%-KI 0,35–0,82; p = 0,004).
In Subgruppenanalysen wurde eine Konsistenz der Therapieeffektivität über alle präspezifizierten Gruppen gesehen, mit Ausnahme der Patienten ≥ 65 Jahre (HR 1,02; 95-%-CI 0,45–2,60). Da aber auch in der älteren Subpopulation zum Teil langanhaltende Therapieerfolge mit der Olaparib-Erhaltungstherapie erzielt wurden, wurde eine nun beim WCGC präsentierte Analyse zur Effektivität und Sicherheit von Olaparib bei Patienten in einem Alter ≥ 65 Jahre durchgeführt [3]. Insgesamt waren 41 Studienteilnehmer der POLO-Studie mindestens 65 Jahre alt, 28 im Olaparib- und 13 im Placeboarm. Die Patientencharakteristik war im Wesentlichen vergleichbar mit der gesamten Studienpopulation, allerdings wiesen erwartungsgemäß mehr Patienten ab einem Alter von 65 Jahren einen verschlechterten Allgemeinzustand auf.
Es sprachen 23,1 % aller Patienten im Olaparib-Arm versus 11,5 % im Placebo-Arm auf die Erhaltungstherapie an. Eine komplette Remission wurde bei zwei Patienten (2,6 %) im Olaparib-Arm beobachtet, davon war ein Patient älter als 65 Jahre.
Wie bereits für die gesamte Studienpopulation, konnte auch für die älteren Studienteilnehmer kein prädiktiver Parameter für ein besseres Ansprechen auf die Olaparib-Erhaltungstherapie identifiziert werden. Es wurde in beiden Alterskohorten ein Anteil von 11 % Patienten festgestellt, die Olaparib für eine Dauer ≥ 2 Jahre erhielten. 70 % dieser insgesamt 10 Patienten erreichten ein objektives Ansprechen. Auch bezüglich der Sicherheit und Tolerabilität der Therapie konnte kein Unterschied beobachtet werden, der das schlechtere Ergebnis für die älteren Patienten erklären könnte. Im Gegenteil wurde eine Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen weniger häufig bei den älteren Patienten verglichen mit Patienten < 65 Jahren durchgeführt (7,1 % versus 20,6 %).
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) mit Keimbahn-BRCA-mutiertem, metastasiertem Pankreaskarzinom können somit eine dauerhafte Krankheitskontrolle von 2 und mehr Jahren und ein Tumoransprechen unter Olaparib-Erhaltungstherapie erreichen. Die Sicherheit von Olaparib war bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar.

Fortgeschrittenes Leberzellkarzinom (HCC)

Erstlinienbehandlung mit Nivolumab ist Sorafenib überlegen

Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom (HCC), die für eine Operation oder eine lokale Therapie nicht infrage kommen, gibt es nur wenige effektive Erstlinienoptionen. In der Phase-III-Studie CheckMate 459 wurden die klinische Effektivität und die Sicherheit von Nivolumab versus Sorafenib für diese Patientenklientel untersucht. Beim WCGC wurden Langzeitdaten präsentiert [4].
In der CheckMate-459-Studie erhielten 743 Patienten randomisiert Nivolumab (240 mg, q2w) oder Sorafenib (400 mg BID). In der primären Analyse betrug das OS 16,4 Monate für Nivolumab versus 14,7 Monate für Sorafenib (HR 0,85; 95-%-KI 0,72–1,02; p = 0,075). Mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 33,6 Monaten bestätigte sich der numerische, klinisch relevante Vorteil von Nivolumab mit 16,4 versus 14,8 Monaten medianem OS (HR 0,85; 95-%-KI 0,72–1,00; p = 0,052).
Die OS-Raten nach 12, 24 und 33 Monaten betrugen für Nivolumab versus Sorafenib 60 % vs. 55 %, 37 % versus 33 % und 29 % versus 21 %. Unter Nivolumab zeigte sich ein konsistentes OS mit median 16,1 bzw. 16,7 Monaten unabhängig von einer PD-L1-Expression ≥ 1 % oder < 1 %. Im Sorafenib-Arm betrug das mediane OS nur 8,6 Monate bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 und 15,2 Monate bei einer PD-L1-Expression < 1 % (Abb. 1)

Auch in Subgruppenuntersuchungen bezüglich der viralen Ätiologie wurden mit Nivolumab konsistente OS-Ergebnisse für HCV- (median 17,5 Monate), HBV-Patienten (median 16,1 Monate) und nicht infizierte Patienten beobachtet. Im Sorafenib-Arm lag das mediane OS dieser Subgruppen bei 12,7, 10,4 und 17,4 Monaten.
Verglichen mit Sorafenib wurde die Leberfunktion im Studienverlauf unter Nivolumab besser erhalten. Zudem wurden unter Nivolumab weniger Nebenwirkungen beobachtet. Therapie-assoziierte Nebenwirkungen Grad 3–4 traten bei 22 % der Patienten unter Nivolumab versus 50 % unter Sorafenib auf.
8 % versus 11 % der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.
Mit einer nachfolgenden Therapie wurden 39 % der Patienten im Nivolumab-Arm versus 47 % der Patienten im Sorafenib-Arm behandelt. Patienten des Sorafenib-Arms erhielten zudem häufiger eine nachfolgende Immuntherapie (Nivolumab 2 % vs. Sorafenib 21 %) oder eine investigative Therapie (3 % vs. 11 %).

Ältere Patienten profitieren von Atezolizumab plus Bevacizumab

In der randomisierten Phase-III-Studie IMbrave150 wurde eine Verlängerung des Gesamtüberlebens mit Atezolizumab plus Bevacizumab in der Erstlinientherapie bei Patienten mit nicht-resektablem Leberzellkarzinom gegenüber Sorafenib gezeigt. Das Risiko zu Versterben wurde um 42 % (HR 0,58; 95-%-KI 0,42-0,79) und das Risiko für einen Progress um 41 % (HR 0,59; 95-%-KI 0,47–0,76) reduziert. Zudem verzögerte sich die Verschlechterung der Lebensqualität klinisch relevant. In einer beim WCGC präsentierten Auswertung lag der Fokus auf dem Therapieerfolg bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) [5].
Es wurden 161 ältere Patienten mit Atezolizumab plus Bevacizumab und 91 mit Sorafenib behandelt. Bezüglich der Effektivität wurde kein Unterschied zwischen den unterschiedlichen Altersgruppen gesehen: Unter der Therapie mit Atezolizumab plus Bevacizumab war das mediane OS in beiden Altersgruppen noch nicht erreicht und betrug unter Sorafenib 11,4 Monate (< 65 Jahre) bzw. 14,9 Monate (≥ 65 Jahre). Die Risikoreduktion im experimentellen Arm lag bei 41 % (HR 0,59; 95-%-KI 0,38–0,91) für die < 65-Jährigen und bei 42 % (HR 0,58; 95-%-KI 0,36–0,92) für die ≥ 65-Jährigen. Das PFS betrug median 6,7 (< 65 Jahre) bzw. 7,7 Monate (≥ 65 Jahre) unter Atezolizumab plus Bevacizumab versus 2,9 bzw. 4,8 Monate unter Sorafenib. Das Risiko für einen Progress wurde um 50 % (< 65 Jahre; HR 0,50; 95-%- KI 0,36–0,71) und 37 % (≥ 65 Jahre; HR 0,63; 95-%-KI 0,45–0,89) reduziert.
Ein Ansprechen zeigten 29 % bzw. 26 % der Patienten unter Atezolizumab plus Bevacizumab und 10 % bzw. 13 % der Patienten unter Sorafenib. Das Sicherheitsprofil war bei älteren und jüngeren Patienten generell konsistent.
Die Behandlung mit Atezolizumab plus Bevacizumab sollte daher auch bei älteren Patienten mit nicht-resektablem HCC, die noch keine vorherige systemische Therapie erhalten haben, in Erwägung gezogen werden.

Metastasiertes Kolorektalkarzinom

Zusammenhang zwischen CEA-Spiegeln und Therapieerfolg

Die Behandlung mit Encorafenib plus Cetuximab verbesserte das Gesamtüberleben von vorbehandelten Patienten mit BRAFV600E-mutiertem, metastasiertem Kolorektalkarzinom (CRC) mit oder ohne Binimetinib im Vergleich zur Irinotecan-basierten Therapie. Da die Höhe der CEA- und CA19-9-Spiegel zu Studien-beginn in der Regel mit der Prognose korrelieren, wurden die Daten der BEACON-CRC-Studie auf den Zusammenhang von CEA und Therapieerfolg untersucht [6].
In der dreiarmigen Phase-III-Studie BEACON-CRC erhielten Patienten randomisiert Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab oder Encorafenib plus Cetuximab oder als Kontrolltherapie Irinotecan plus Cetuximab oder FOLFIRI plus Cetuximab. Etwa 77 % der Patienten mit BRAFV600E-mutiertem CRC hatten bei Studieneinschluss erhöhte CEA-Spiegel. In allen Studienarmen waren niedrigere CEA-Spiegel mit einem verlängerten OS assoziiert. Nur im Kontrollarm konnte eine Assoziation zwischen einem höheren CEA-Spiegel bei Therapiebeginn und einem Tumorprogress als bestem Ansprechen festgestellt werden.
In den experimentellen Armen wurde häufiger ein Rückgang erhöhter CEA-Spiegel gesehen als im Kontrollarm (52–60 % vs. 1–6 %). Der CEA-Rückgang war mit einem verlängerten OS assoziiert. Im experimentellen Arm wurden regelmäßig auch frühe transiente CEA-Rückgänge gesehen, wenn Patienten eine Progression als bestes Ansprechen zeigten. Daraus könnte geschlossen werden, dass sich bei einer Subgruppe von Patienten schnell Resistenzmechanismen entwickeln.

Bevacizumab optimiert Therapie mit Trifluridin/Tipiracil

Ein Großteil der Patienten mit CRC kann heutzutage mit mehr als zwei Therapielinien behandelt werden. In einer dänischen Studie wurde Trifluridin/Tipiracil (TAS-102) bei Patienten mit chemorefraktärer Erkrankung in Kombination mit Bevacizumab untersucht. Eine Aktualisierung der Studienergebnisse wurde beim diesjährigen WCGC präsentiert [7].
Die Chemotherapie mit Trifluridin/Tipiracil hat in der RECOURSE-Studie als Monotherapie mit bester supportiver Behandlung (BSC) einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Placebo plus BSC bewirkt. In der kleinen Phase-I/II-Studie C-TASK FORCE wurden dann vielversprechende Hinweise auf eine optimierte Wirksamkeit bei zusätzlicher Gabe von Bevacizumab gesehen.
Daher wurden zwischen September 2017 und Oktober 2018 in eine randomisierte, offene, akademische Phase-II-Studie 93 Patienten rekrutiert, die einen Krankheitsprogress nach oder während der Therapie mit 5-FU, Irinotecan, Oxaliplatin und EGFR-Inhibitor (nur RAS-Wildtyp) erlitten hatten. Eine vorangegangene Therapie mit Bevacizumab war möglich, aber kein Einschlusskriterium.
Zur Auswertung der Studie im Februar 2020 zeigte sich für die Kombination von Trifluridin/Tipiracil mit Bevacizumab eine Verlängerung des PFS von median 2,4 auf 4,6 Monate gegenüber der alleinigen Trifluridin/Tipiracil-Gabe (HR 0,52; 95-%-KI 0,34–0,80; p = 0,003).
Das Gesamtüberleben wurde durch die Addition von Bevacizumab zu Trifluridin/Tipiracil von median 6,0 auf 9,9 Monate verlängert, und das Risiko für ein Versterben wurde signifikant um 46 % reduziert (HR 0,54; 95-%-KI 0,35–0,84; p = 0,006; Abb. 2).

Insgesamt mussten sieben Patienten aufgrund von Nebenwirkungen stationär aufgenommen werden: zwei Patienten im Trifluridin/Tipiracil-Arm mit febriler Neutropenie und gastrointestinalen Symptomen sowie fünf Patienten im Bevacizumab-haltigen Studienarm mit febriler Neutropenie, mit Fieber, gastrointestinalen Blutungen und Diarrhö.
Die Kombination von Trifluridin/Tipiracil mit Bevacizumab könnte somit eine neue, Praxis-verändernde Therapieoption  für CRC-Patienten mit refraktärer Erkrankung sein, so das Fazit der Autoren.