Perioperative Pembrolizumab-Therapie vorteilhafter als adjuvante
In der SWOG-S1801-Studie wurde der Frage nachgegangen, ob die neoadjuvante Immuncheckpoint-Blockade beim resektablen Melanom tatsächlich eine Antitumor-Immunantwort hervorruft oder ob die kurative Operation lediglich verzögert oder sogar negativ beeinflusst wird [1]. 345 Patient:innen mit resektablem Melanom im Stadium IIIB–IV wurden in die Studie eingeschlossen, und 313 erhielten randomisiert eine adjuvante (18 Zyklen Pembrolizumab nach Resektion) oder eine peri-operative Therapie (3 Zyklen Pembrolizumab vor und 15 Zyklen nach Resektion). Primärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS). Als Ereignisse galten Progression oder Toxizität, die eine Operation verhinderten, sodass eine adjuvante Therapie nicht innerhalb von 84 Tagen nach der Operation begonnen werden konnte; zudem ein Melanomrezidiv nach der Operation sowie das Versterben aufgrund jedweder Ursache.
Zum Zeitpunkt der Auswertung waren noch 41 bzw. 43 Erkrankte unter adjuvanter Therapie; 40 bzw. 50 hatten die Studientherapie komplettiert, 71 bzw. 59 hatten die Therapie abgebrochen, 7 bzw. 2 Patient:innen hatten ihre Einwilligung entzogen. Das Alter der Erkrankten betrug median 62 bzw. 64,5 Jahre, bei 24 % bzw. 27 % der Betroffenen lag ein bekannter positiver und bei jeweils 40 % ein negativer BRAF-Status vor [1].
Mit dem neoadjuvanten Therapiestart wurde im Vergleich zur rein adjuvanten Therapie ein signifikant längeres EFS erreicht (HR 0,58; 95%-KI 0,39–0,87; p = 0,004). Nach 2 Jahren waren 49 % der Patient:innen im adjuvanten Studienarm versus 72 % im perioperativen Arm ohne Ereignis. Der Unterschied im Gesamtüberleben (OS) erreichte die statistische Signifikanz – bei bisher nur 36 Todesfällen – bislang nicht (HR 0,63; 95%-KI 0,32–1,24; p = 0,18) [1].
Adjuvante Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab im Stadium IV NED
In der prospektiven, randomisierten und Placebo-kontrollierten Studie IMMUNED wurde bei Melanompatient:innen im Stadium IV ohne erkennbare Erkrankung (NED) nach kompletter Resektion oder Radiatio eine adjuvante Therapie mit Nivolumab plus Ipilimumab versus Nivolumab versus Placebo gegeben. Es wurden 167 Erkrankte eingeschlossen. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,4 Monaten war bereits ein signifikant verbessertes rezidivfreies Überleben (RFS) in den Verum-Armen gegenüber Placebo publiziert worden. Mit nunmehr 49,2 Monaten medianer Nachbeobachtung wurden beim ESMO-Kongress die finalen RFS-Daten sowie die ersten und finalen Ergebnisse zum OS präsentiert [2].
Die in IMMUNED eingeschlossenen Patient:innen waren 45–66 Jahre alt, mit einem Altersmedian von 52, 57 und 59 Jahren in den drei Studienarmen. 95–100 % der Erkrankten wiesen < 3 betroffene Organlokalisationen auf. Etwa die Hälfte der Betroffenen hatte eine PD-L1-Expression ≥ 5 %, und bei 40–48 % der Patient:innen lag eine BRAF-Mutation vor. Zu einer frühzeitigen Beendigung der Therapie kam es bei 78,6 % der Erkrankten unter Nivolumab plus Ipilimumab, bei 59,3 % unter Nivolumab und bei 78,8 % unter Placebo. Nur im Arm mit der doppelten Immunblockade brachen Patient:innen die Therapie häufiger bereits nach einer Dosis (21,4 % vs. 1,7 % vs. 1,7 %) oder zwei Dosen (28,6 % vs. 1,7 % vs. 1,9 %) der Studienmedikation ab. Insgesamt erhielten die Erkrankten im Median 8 (5–17) Dosen der Kombinationstherapie, 18 (12–32) Dosen der Monotherapie sowie 19 (12–30) Dosen Placebo.
Die finalen Daten zum RFS zeigten ein signifikant verbessertes Ergebnis für die doppelte Immunblockade gegenüber Placebo (HR 0,25; 97,5%-KI 0,13–0,48; p < 0,0001) sowie gegenüber der Nivolumab-Monotherapie (HR 0,41; 97,5%-KI 0,22–0,78; p < 0,001). In den drei Studienarmen wurde das Erreichen eines Plateaus der RFS-Rate bei 64 % versus 31 % versus 15 % beobachtet. Der signifikante RFS-Vorteil übersetzte sich unter der dualen Checkpoint-Blockade gegenüber Placebo auch in einen klinisch relevanten OS-Vorteil (HR 0,41; 95%-KI 0,17–0,99; p = 0,13). Im Vergleich von Nivolumab versus Placebo wurde das Risiko für ein Rezidiv um 40 % (HR 0,60; 97,5%-KI 0,36–1,00; p = 0,02) und für Versterben um 25 % (HR 0,75; 95%-KI 0,36–1,56) reduziert [2]. Nach 48 Monaten lebten noch 84 % versus 73 % versus 63 % der Betroffenen in den drei Armen. Da Erkrankte des Placebo-Arms nach Krankheitsrückfall mehrheitlich mit einer Anti-PD-1-basierten Therapie behandelt wurden, hatte dies wahrscheinlich einen Einfluss auf das OS-Ergebnis, speziell beim Vergleich von Nivolumab versus Placebo.
Wie bereits in anderen Studien beobachtet, bestätigte sich auch in der IMMUNED-Studie die gute Wirksamkeit der immunonkologischen Therapie bei Patient:innen mit BRAF-Mutation. Die RFS-Rate nach 36 und 48 Monaten betrug für diese Erkrankten gut 78 % im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm, 40 % im Nivolumab-Arm und 11 % im Placebo-Arm. Das Risiko zu versterben war für Patient:innen mit BRAF-Mutation unter Nivolumab plus Ipilimumab gegenüber Placebo um 90 % reduziert (HR 0,10; 95%-KI 0,01–0,76) [2].
Sequenzen mit immunonkologischen und zielgerichteten Therapien im Vergleich
Die dreiarmige SECOMBIT-Studie untersuchte, wie immun-onkologische und zielgerichtete Therapien zur Behandlung in der metastasierten Situation idealerweise angeordnet sein sollten [3]. Patient:innen im Arm A erhielten in der ersten Therapielinie Encorafenib plus Binimetinib, nach Progress gefolgt von Ipilimumab plus Nivolumab; Erkrankte im Arm B wurden in der ersten Therapielinie mit Ipilimumab plus Nivolumab behandelt und erhielten nach Progress Encorafenib plus Binimetinib; in einem dritten Arm wurde über 8 Wochen Encorafenib plus Binimetinib gegeben, danach Ipilimumab plus Nivolumab bis zum Tumorprogress und anschließend wieder Encorafenib plus Binimetinib. Der primäre Endpunkt war das OS. Die beim ESMO-Kongress präsentierte Analyse wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43 Monaten erhoben [3].
Insgesamt 209 Patient:innen wurden randomisiert; und 68–69 Erkrankte pro Studienarm erhielten wenigstens eine Dosis der Studienmedikation. Nach 4 Jahren waren 29 % der Erkrankten im Arm A ohne Progress versus 55 % bzw. 54 % in den Armen B und C. Das Risiko für einen Progress war zwischen Arm B versus Arm A um 42 % (HR 0,58; 95%-KI 0,37–0,91; p = 0,01) und zwischen Arm C versus Arm A um 40 % (HR 0,60; 95%-KI 0,39–0,94; p = 0,02) reduziert. Auch die OS-Daten bestätigten einen Vorteil für Arm B und Arm C gegenüber Arm A (HR 0,66; 95%-KI 0,39–1,12; p = 0,13 bzw. HR 0,73; 95%-KI 0,44–1,21; p = 0,22). Die 4-Jahres-OS-Rate betrug 63 % unter der Erstlinientherapie mit Ipilimumab plus Nivolumab (Arm B), 59 % unter 8 Wochen Encorafenib/Binimetinib plus nachfolgend Ipilimumab/Nivolumab (Arm C) und 46 % unter der Erst-linientherapie mit Encorafenib plus Binimetinib [3].
Subgruppenanalysen spiegelten das bessere Ergebnis für Arm B für die meisten Patientengruppen wider. Betroffene mit erhöhtem LDH-Wert zeigten das beste Ergebnis für progressionsfreies Überleben (PFS) und OS in Arm C: Nach 48 Monaten lag die PFS-Rate bei 60 % (Arm C) versus 48 %(Arm B) versus 18 % (Arm A), die OS-Rate entsprechend bei 65 % versus 53 % versus 42 %. Vorläufige Biomarkeranalysen wiesen in den Studienarmen A und B auf bessere OS-Ergebnisse bei höherer Tumorlast hin, in Arm C dagegen bei niedriger Tumorlast. Erkrankte mit JAK-Mutation schienen besonders gut von der Erstlinien-Immuntherapie (Arm B) zu profitieren, Erkrankte mit niedrigen IFN-γ-Zytokinen eher von der „Sandwich“-Therapie (Arm C) [3].
