Radiomics – ein bildgebender Biomarker mit wachsender Bedeutung für die Präzisionsonkologie

Einführung

Radiomics als Kunstwort aus „Radiology“ und „Omics“ basiert auf der Analyse großer Bilddatenmengen mittels geeigneter Software (Algorithmen). Seit seiner damaligen Beschreibung im Jahr 2012 [1], ist Radiomics ein sich rasch entwickelndes Feld translationaler Forschung mit dem Ziel, Assoziationen zwischen qualitativen sowie quantitativen Informationen aus der Standardbildgebung und klinischen Daten aufzuzeigen. Bedeutsam für den Einsatz in der onkologischen Diagnostik ist, dass bestimmte bildgebende Signaturen die Pathophysiologie eines Tumors widerspiegeln. Damit wird die radiologische Diagnostik in Zukunft diagnostische Aussagen machen können, die weit über die visuelle anatomische Ebene hinausgehen.
Den Ursprung für die Entwicklung von Radiomics bilden die bereits seit 2–3 Dekaden in der radiologischen Diagnostik verwendeten CAD-Tools (Computer Aided Detection), welche für die Prozessierung großer Bilddatenmengen aus Modalitäten wie CT, MR oder auch PET-CT Verwendung finden [2, 3]. Dabei werden definierte ROI (Region of Inter-est) durch automatische Algorithmen in hochauflösende weiterverwertbare Daten transformiert. Radiomics bietet darauf aufbauend und unter Anwendung von „Machine Learning“ die rasch wachsende Möglichkeit, bildgebende Signaturen aus Routine-Scans zu extrahieren, welche für das bloße Auge oft nicht sichtbar sind. Dabei handelt es sich unter anderem um verschiedenrangige Texturparameter. Die so gewonnenen Informationen erlauben eine detailliertere Charakterisierung von Tumor-, aber auch gesundem Gewebe. Im Zeitalter der Präzisionstherapie eröffnet dies der modernen Bildgebung die Rolle eines weiteren zukünftigen Biomarkers, unter anderem für die Therapieplanung oder Prognoseabschätzung.
Zu unterscheiden vom Radiomics-Ansatz ist die Methode Radiogenomics [4]. Unter diesem Begriff subsumieren sich zwei unterschiedliche Ansätze: zum einen der Ansatz, Zusammenhänge zwischen Keimbahn-Mutationen und Ansprechen auf eine Strahlentherapie zu etablieren, zum anderen aber auch, eine Korrelation zwischen spezifischen bildgebenden Informationen (Radiomics) und einem Genexpressionsprofil (Genomics) im Tumor zu etablieren [4].
Insgesamt hat das Feld Radiomics/Radiogenomics ein erhebliches Potential, die Präzision einer Behandlung durch die verbesserte Charakterisierung von Geweben/Tumoren (auf Tumorareal-, Ganz-tumor- und Ganzkörperebene) in vielfacher Hinsicht deutlich zu verbessern [5]. Dazu ist allerdings insbesondere eine weitere wissenschaftliche Validierung und technische Standardisierung von Radiomics essentiell, damit sich dieses moderne Auswerteverfahren in der Bildgebung als dritte Säule  – neben der primären Biopsie und Liquid Biopsy – im Management onkologischer Erkrankungen (von der primären Tumordiagnostik über Therapiemonitoring bis hin zur Nachsorge) etabliert [5, 6]. Aktuell befindet sich das Verfahren in der klinischen Forschung bei verschiedenen Tumorerkrankungen, u. a. beim Lungenkrebs, Brustkrebs oder bei Kopf-Hals-Tumoren. Im Rahmen dieser Übersicht wird der „Radiomics“-Ansatz, mit dem letztlich eine Art „virtuelle“ Biopsie möglich sein wird, mit dem Fokus auf die Prinzipien der Technologie, die Limitierungen und Herausforderungen sowie die aktuellen und zukünftige Anwendungen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) diskutiert.

Radiomics: technische Grundlagen und Prinzipien

Hinter Radiomics steht eine automatisierte Auswertung von z. B. Dichtewerten in der CT. Die CT misst im Wesentlichen die Abschwächung von Röntgenstrahlen im Gewebe und stellt sie durch Graustufen im Bild dar. Da das menschliche Auge nur in etwa 60–80 Graustufen unterscheiden kann, werden nahe beieinanderliegende Dichtewerte mit denselben Graustufen wahrgenommen. Aus diesem Grund weisen zum Beispiel Tumoren, obwohl sie sowohl mikroskopisch als auch makroskopisch durchaus heterogen aufgebaut sein können, in der CT visuell nur sehr wenige unterschiedliche Graustufen auf, meist sogar nur eine einzige (Abb. 1). Der hinter jedem Bildpunkt steckende Dichtewert kann jedoch sehr einfach bestimmt, und die Verteilung der Dichtewerte in einem Histogramm wiedergeben werden. Diese Verteilung kann anschließend in einem weiteren Schritt auf viele Arten mathematisch beschrieben werden. Beispiele hierfür sind die Breite der Histogrammkurve sowie deren Symmetrie oder auch der Mittelwert, der Median oder die Varianz der Dichtewerte (Abb. 1). 

Daneben gibt es auch eine große Zahl weiterer mathematischer Verfahren, um die Verteilung von Dichtewerten zu beschreiben. Im Rahmen einer Radiomics-Auswertung werden in einem ersten Schritt meist mehr als hundert solcher Merkmale automatisiert erhoben.
In einem weiteren Schritt werden dann redundante oder instabile Merkmale entfernt und die weitere Auswertung auf wenige Dutzend Merkmale beschränkt. Die auf diesen Merkmalen beruhenden Prädiktionsmodelle werden in einem letzten Schritt in Kombination mit weiteren Parametern (z. B. Pathologie, klinische Verläufe) entweder durch statistische Verfahren oder mithilfe von künstlicher Intelligenz entwickelt.
Radiomics bleibt dabei nicht auf CT beschränkt, sondern kann auch mit anderen bildgebenden Verfahren wie MRT oder PET durchgeführt werden.

Klinische Anwendungsbereiche

Aktuell muss Radiomics noch als experimentelle Methode betrachtet werden und ist wissenschaftlich nicht ausreichend validiert sowie technisch nicht genügend standardisiert, um in der Routinediagnostik eingesetzt zu werden. Allerdings wird die Entwicklung in diese Richtung durch Fortschritte im Bereich „Machine Learning“, und hier insbesondere durch „Deep Learning“, sowie durch die Schaffung gemeinsamer Forschungsbilddatenbanken erheblich befeuert.
Radiomics-Merkmale wie beispielsweise Tumorform oder Textur erlauben die Charakterisierung von Tumorarealen, aber auch kompletter Tumorläsionen bis hin zur Gesamttumorlast eines Patienten. Darüber hinaus kann auch das den Tumor direkt umgebende Gewebe mit charakterisiert werden [7], was aufgrund des wachsenden Verständnisses bezüglich der Tumor- und Tumorumgebungswechselwirkung u. a. für das Ansprechverhalten eines Tumors von besonderer Bedeutung ist. Weiterhin können Aspekte wie Tumorheterogenität, welche oft mit Therapieresistenz und schlechtem Outcome verbunden sind, durch den „Ganztumorblick“  umfassend charak-terisiert werden [7].
So können beispielsweise in einem Ganzkörper-CT erfasste Läsionen einzeln analysiert und eine Heterogenität innerhalb einer Läsion sowie der Läsionen untereinander charakterisiert werden (räumliche Heterogenität). Zusätzlich kann bei Verlaufskontrollen, z. B. unter einer Therapie, die Heterogenität über die Zeit beurteilt werden (zeitliche Heterogenität) [5, 8]. Damit kann der Radiomics-Ansatz in Zukunft wertvolle komplementäre Daten insbesondere zur Gewebebiopsie und Liquid Biopsy liefern [5].
Im Rahmen der aktuellen klinischen Erforschung von Radiomics werden Untersuchungen in verschiedenen Krebsarten wie Lungen-, Ösophagus-, Kolon- oder Mammakarzinom durchgeführt. Ziel der Forschung ist es, neben der weiteren Validierung und Standardisierung der Technologie, die klinische Wertigkeit zu untersuchen. Parameter sind u. a. die Aussagekraft der Analyse bildgebender Signaturen hinsichtlich Prognose, Ansprechen auf eine Therapie, Risikoprädiktion hinsichtlich des Vorliegens von Metastasen oder aber hinsichtlich der Differenzierung von benignem versus malignem Gewebe,  etwa bei unklaren Lungenrundherden [4,9].
Im Folgenden werden nun einige Radiomics-Forschungsschwerpunkte im Bereich des Lungenkarzinoms näher betrachtet.

Screening

Die Einführung des Lungenkrebsscreenings in den USA führte zum einen zu einer deutlichen Steigerung der Arbeitsbelastung von Radiologen durch die zusätzliche Befundung von Niedrigdosis-Thorax-CTs. Zusätzlich zeigten etwa 25 % aller durchgeführten CT-Untersuchungen einen Befund in Form von meist unklaren Lungenrundherden [10]. Diese Befunde benötigten eine weitere Nachverfolgung, etwa entsprechend den Lung- RADS-Empfehlungen des American College of Radiology, und es zeigte sich eine Falsch-positiv-Rate von über 90 % [8, 10]. Hier könnte möglicherweise der Einsatz von Radiomics in vielfacher Hinsicht die Genauigkeit erhöhen.
Interessant in diesem Zusammenhang ist die Arbeit von Hawkins et al., die gezeigt hat, dass sich durch Radiomics mit einer Genauigkeit von etwa 80 % vorhersagen ließ, ob ein Lungenrundherd nach 1 oder 2 Jahren Malignität entwickeln wird [11]. Shen et al. konnten durch den Einsatz von konvolutionalen neuronalen Netzwerken unter Nutzung von Bilddaten aus dem Lung Image Database Consortium und Image Database Resource Initiative (LIDC-IDRI) Lungenrundherde mit einer Genauigkeit von nahezu 87 % als maligne bzw. benigne klassifizieren [12]. Diese Daten sind von besonderer Bedeutung, da sie helfen können, das Management von unklaren Rundherden klinisch, aber auch gesundheitsökonomisch effizienter zu machen.    

Prognose/Prädiktion

Eine Reihe von Publikationen konnte die prognostische Bedeutung bildgebender Signaturen beim Bronchialkarzinom beschreiben [3, 4, 8, 13]. Aerts et al. haben an 442 NSCLC-Patienten Radiomics-Signaturen definiert, mit der sich u. a. Tumorheterogenität erfassen ließ. Patienten mit einem höherem Grad an Heterogenität hatten ein schlechteres Gesamtüberleben, und die Radiomics-Signatur korrelierte gut mit den Kaplan-Meier Kurven [13]. An insgesamt 371 Patienten konnten Yang et al. auf dem Boden von CT-Bildern Radiomics-Signaturen mit guter Diskriminierung einer Niedrig- und Hochrisiko-Gruppe identifizieren. Die Risiko-Kategorie korrelierte dabei gut mit der Überlebenswahrscheinlichkeit. Zusätzlich stimmte das prognostizierte 1-, 2- sowie 3-Jahresüberleben sehr gut mit dem tatsächlichen Überleben überein [14].  
Die exakte Erfassung eines mediastinalen Lymphknotenbefalls ist von großer Wichtigkeit für die Therapieplanung beim Lungenkarzinom. Bisher eingesetzte Methoden wie CT oder PET-CT haben hier teilweise Limitierungen. Von daher könnte der prädiktive Wert von Radiomics hinsichtlich des Risikos eines Lymphknotenbefalls einen großen zusätzlichen Nutzen für das präoperative Management von Lungenkrebs liefern. Dieser Frage sind He et al. in einer retrospektiven Analyse bei 717 operierten Patienten mit Lungenkarzinom nachgegangen und konnten die Wertigkeit eines Radiomics-basierten prädiktiven Risiko-Scores bezüglich Lymphknotenbefall zeigen [15]. Bei entsprechender weiterer wissenschaftlicher Validierung könnten diese präoperativen Informationen helfen, das Management der Patienten weiter zu individualisieren. Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat zu einer deutlichen Verbesserung des Therapieergebnisses in Patienten mit NSCLC geführt. Allerdings profitiert nicht jeder Patient gleichermaßen, und die derzeit verfügbaren prädiktiven Biomarker für die Patientenselektion wie etwa PD-L1 haben Limitierungen in ihrem prädiktiven Wert [16]. Basierend auf der Arbeit von Mu et al. könnte möglicherweise eine Radiomics-Signatur auf der Basis von PET-CT-Daten die Prädiktion eines klinischen Benefits einer Checkpoint-Inhibitor-Therapie verbessern helfen. So konnte z. B. in retrospektiven und pro-spektiven Kohorten ein dauerhafter klinischer Benefit mit einer AUC (area under the curve) von 0,81 bis 0,86 vorhergesagt werden [16]. Lokal fortgeschrittene NSCLC werden häufig mit einer Radiochemotherapie behandelt. Methoden, die in der Lage sind, das Ansprechen vorherzusagen, können helfen, die Therapieplanung zu optimieren. Als vielversprechend ist hier die Arbeit von Coroller et al. einzustufen. Die Wissenschaftler haben an prätherapeutischen Thorax-CTs von insgesamt 85 Patienten eine Radiomics-Signatur entwickelt, mit der sich die
pathologische komplette Remission auf eine Radiochemotherapie vorhersagen ließ [17].

Molekulare Charakterisierung

Basierend auf der Beobachtung, dass somatische Mutationen einen unterschiedlichen radiologischen Phänotyp hervorrufen, konnte durch mehrere Arbeitsgruppen eine Korrelation zwischen Radiomics-Signaturen und z. B. dem Mutations-Status wichtiger Gene wie dem EGF-Rezeptorgen beschrieben werden [18]. Dabei scheinen sowohl CT- als PET-CT-Bilddaten dazu geeignet. Rios-Velazquez et al. konnten beispielsweise in einer Studie an CTs von insgesamt 763 Patienten mit NSCLC-Adenokarzinomen eine Radiomics-Signatur identifizieren, die zwischen EGF-Rezeptor-mutierten und -Wildtyp-Fällen unterscheiden kann [19]. In gleicher Weise gelang es Zhang et al., aus prätherapeutischen PET-CT Bilddaten von 248 NSCLC-Patienten eine Radiomics-Signatur zu entwickeln, die es erlaubt, EGF-Rezeptor-Mutationen vorherzusagen [20]. Die zitierten Arbeiten zeigen das Potential von Radiomics-Analysen und ermöglichen es der Bildgebung, sich zu einem komplementären zukünftigen Biomarker neben der Gewebe-
biopsie und Liquid Biopsy zu entwickeln.

Radiomics:

Herausforderungen und zukünftiges Potential

Bevor Radiomics in der klinischen Routine eingesetzt werden kann, gilt es jedoch noch einige Hürden zu überwinden. Die meisten der bisher publizierten Studien sind „Proof-of-Concept“-Studien, die in sehr kleinen Studienpopulationen unter homogenen Untersuchungsbedingungen durchgeführt wurden. Radiomics-Techniken sind derzeit jedoch sehr anfällig für Variationen im Untersuchungsprotokoll sowie den Rekonstruktionsparametern und sind zudem sehr gerätespezifisch.
Um die notwendige Robustheit der Methode und damit die Grundlage für einen breiten Einsatz von Radiomics zu schaffen, müssen große Mengen an standardisiert erhobenen Bilddaten von verschiedensten Institutionen zusammengelegt werden. Dies erfordert allerdings eine institutionsübergreifende oder sogar länderübergreifende Kooperation und eine enge Zusammenarbeit von Klinikern und Entwicklern. Als wichtigen Schritt in diese Richtung werden aktuell viele Initiativen vorangetrieben, um den für die Weiterentwicklung von Radiomics essentiellen Zugriff auf große Datenmengen zu ermöglichen. Beispiele hierfür sind das Cancer Imaging Archive (TCIA) [21] oder das Quantitative Imaging Network (QIN) [22].  
Die entwickelten Techniken müssen sich weiterhin nahtlos in die Arbeitsumgebung der Radiologen einbinden lassen, damit diese auch in der Routine verwendet werden. Bei perspektivischer Anwendung als bildgebender Biomarker im Rahmen der Präzisionstherapie ist zudem eine möglichst automatisierte Erhebung der Daten erforderlich, um Untersucher-unabhängige Ergebnisse zu generieren und zusätzlich den Zeitaufwand für die Analyse zu limitieren. Weiterhin sind Standards und Leitlinien in der Befundinterpretation sowie Reporting zu erarbeiten,  damit die diagnostischen Informationen – vergleichbar mit Ergebnissen anderer Biomarkeranalysen – gut in den onkologischen Entscheidungsweg integriert werden können.

Erwartungen für die Zukunft

Sollten sich die Herausforderungen in der weiteren Entwicklung von Radiomics lösen lassen, so ist zu erwarten, dass sich Radiomics als bildgebender Biomarker neben der Gewebebiopsie und Liquid Biopsies als wesentliche Säule in der Charakterisierung und dem Monitoring von Tumorerkrankungen etablieren wird. Dabei wird Radiomics prädiktive und prognostische Aussagen sowie möglicherweise auch eine Charakterisierung von Tumoren bis auf die Gen-Ebene
erlauben.
Durch die Möglichkeit, einzelne Läsionen, aber auch die komplette Tumorlast eines Patienten zu erfassen, lassen sich zusätzlich Aspekte wie Tumorheterogenität ganzheitlicher erfassen, und möglicherweise zukünftig bisher erforderliche Gewebebiopsien zumindest teilweise vermeiden.