CME-Beitrag: Prozessoptimierung im molekularpathologischen Labor – Strategien für eine beschleunigte NSCLC-Diagnostik
Seit der Erstzulassung des Tyrosinkinase-Inhibitors Gefitinib zur Behandlung des EGFR-mutierten, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms vor zehn Jahren hat die Zahl relevanter genetischer Aberrationen bei diesem Tumortyp beständig zugenommen. Damit entstand auf Seiten der Molekularpathologie ein immer größerer wissenschaftlicher, aber auch finanzieller und zeitlicher Mehraufwand. Laut der aktuellen S3-Leitlinie zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom sollen Methoden eingesetzt werden, die innerhalb von zehn Arbeitstagen zu einer definitiven molekularpathologischen Charakterisierung des Tumors führen – ein Zeitrahmen, der aus Sicht der Therapeuten aufgrund verschiedener Umgebungsfaktoren als kritisch angesehen wird. Der vorliegende Beitrag beschreibt deshalb Strategien zur beschleunigten Abarbeitung und zur Optimierung der Arbeitsabläufe im Zuge der zunehmend komplexeren Methodik. Konkrete Ansätze betreffen zum Beispiel eine standardisierte Stufendiagnostik, Optimierung der Abläufe bei der Hochdurchsatzsequenzierung (NGS = Next Generation Sequencing) sowie „Fast Track“-Analytik mittels konventioneller Verfahren bei Patienten mit hohem Therapiedruck.
Die personalisierte Lungenkrebstherapie feiert dieses Jahr ein bedeutsames Jubiläum: Vor zehn Jahren wurde mit Gefitinib erstmals ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) zur zielgerichteten Erstlinientherapie des fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit aktivierender EGFR-Mutation zugelassen. Da das Vorliegen der Mutation Voraussetzung für das Therapieansprechen war [1, 2], wurde die molekularpathologische Diagnostik vor dem Einsatz in der Behandlung eines metastasierten NSCLC im Rahmen der Zulassung zwingend gefordert [3]. Es handelte sich damit um das erste personalisierte Therapiekonzept beim Lungenkarzinom.
Inzwischen hat die Anzahl bekannter genomischer Veränderungen sowie personalisierter Therapieschemata stark zugenommen [z. B. 3]: Waren bis zur Jahrtausendwende beim NSCLC nur die nicht therapeutisch adressierbaren KRAS-Mutationen als ursächliche Treiber bekannt, so kann man heute routinemäßig eine ganze Reihe von Genen auf therapierelevante Punktmutationen, Deletionen, Insertionen, Fusionen und Translokationen untersuchen; zusätzlich kann die genomische Instabilität (Mikrosatelliteninstabilität, MSI) und die Gesamtmutationslast (Tumor Mutatinal Burden, TMB) bestimmt werden. Abb. 1 zeigt, dass dadurch der Anteil molekular klassifizierbarer Lungenkarzinome in den letzten Jahren auf mehr als zwei Drittel zunahm, wobei weiterhin nicht alle gezielt therapierbar sind; ein prominentes Beispiel hierfür sind die KRAS-mutierten Adenokarzinome, für die noch keine Target-spezifischen Wirkstoffe zur Verfügung stehen. Studien zeigen immer wieder auch hier vielversprechende Ansätze, ohne dass es bislang zu einer Zulassung kam. Hinzu kommt die Notwendigkeit einer immunhistochemischen Bestimmung der PD-L1-Expression als Entscheidungsgrundlage für eine mögliche Immuntherapie, falls keine therapeutisch adressierbare genetische Veränderung nachweisbar ist.
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