Neues zur Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms
Das fortgeschrittene oder metastasierte – jedenfalls nicht resezierbare – Melanom, das Jahrzehnte lang eines der Sorgenkinder der Onkologie war, hat sich in den vergangenen knapp zehn Jahren zu einem der Schrittmacher der onkologischen Therapie entwickelt: Von 2011 bis 2018 wurden 11 neue Substanzen zugelassen – größtenteils Kinase- und Immuncheckpoint-Inhibitoren – und ein Schwerpunkt der klinischen Forschung liegt aktuell auf der Überprüfung von Kombinationsstrategien mit solchen Medikamenten.
Schlüsselwörter: malignes Melanom, BRAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren, Immuncheckpoint-Inhibitoren
Seit 2011 verging kein Jahr, in dem in der Europäischen Union nicht wenigstens ein neues Therapeutikum beim metastasierten Melanom zugelassen worden wäre (Abb. 1). Die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren, die in den letzten Jahren einen Umbruch in der gesamten Onkologie bewirkt hat, konnte ihre ersten Erfolge maßgeblich in dieser Indikation erzielen. Der Fokus der klinischen Entwicklung liegt im Augenblick bei der Erprobung von Kombinationen – sowohl von verschiedenen Checkpoint-Inhibitoren als auch von Checkpoint-Inhibitoren mit BRAF- und MEK-Inhibitoren, mit Modulatoren des Tumor-Microenvironments, Immunbotenstoffen oder zytostatisch wirkenden Substanzen.
Zielgerichtete Therapie mit Kinase-Inhibitoren
Beim fortgeschrittenen/metastasierten Melanom ist eine molekulargenetische Testung auf das Vorliegen aktivierender Mutationen im BRAF-Gen obligat. Bei Nachweis einer V600E- oder V600K-Punktmutation besteht ein Standard für die Primärtherapie derzeit – neben der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren – in der Kombination aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor. Neben den Kombinationen aus Vemurafenib/Cobimetinib und Dabrafenib/Trametinib, die seit einigen Jahren in dieser Situation zur Verfügung stehen (Abb. 1), ist seit September 2018 als dritte Kombination diejenige aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib und dem MEK-Inhibitor Binimetinib zugelassen. Mit seiner starken Affinität und überdies einer verlängerten Bindungsdauer zur BRAF-Kinase bewirkt Encorafenib eine besonders ausgeprägte Hemmung des MAPK-Signalwegs. Binimetinib hingegen weist im Vergleich zu anderen MEK-Inhibitoren eine kürzere Halbwertszeit auf, die möglicherweise mit weniger Nebenwirkungen einhergehen könnte.
Die Zulassung dieser Kombination basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie COLUMBUS, in der zwei Dosierungen von Encorafenib (450 bzw. 300 mg/d) in Kombination mit 2 x 45 mg/d Binimetinib gegen eine Monotherapie mit dem BRAF-Inhibitor Vemurafenib und gegen eine Monotherapie mit Encorafenib (300 mg/d) getestet wurden [1]. Unter Encorafenib 450mg und Binimetinib 2 x 45 mg war das progressionsfreie Überleben mit median 14,9 Monaten gegenüber 7,3 Monaten unter der Vemurafenib-Monotherapie (Encorafenib: 9,6 Monate) ebenso verdoppelt wie das Gesamtüberleben mit median 33,6 gegenüber 16 Monaten (Encorafenib: 23,5 Monate).
Dosisreduktionen von Encorafenib sind in Abhängigkeit von der Verträglichkeit möglich: In allen Studienarmen traten bei etwa zwei Drittel der Patienten (64%–67%) höhergradige Nebenwirkungen auf, die in 15%–17% der Fälle zu einem Therapieabbruch führten. Die Nebenwirkungsprofile in den Studienarmen unterschieden sich jedoch auf charakteristische Weise zwischen Mono- und Kombinationstherapie: Unter der Behandlung mit Vemurafenib alleine wurden mehr Hauterscheinungen (Exantheme, benigne epitheliale Hauttumoren sowie Fotosensitivität) registriert, unter Encorafenib plus Binimetinib dagegen mehr seröse Retinopathien, linksventrikuläre kardiale Dysfunktionen und etwas mehr Erhöhungen von Transaminasen.
Alle drei bislang verfügbaren BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombinationen haben in den Zulassungsstudien gute Überlebensdaten gebracht (Tab. 1) und unterscheiden sich vor allem hinsichtlich ihrer Nebenwirkungsprofile. Der Vergleich der Zulassungsstudien suggeriert, dass Encorafenib der BRAF-Inhibitor mit der besten Wirksamkeit sein könnte (möglicherweise aufgrund seiner Molekülstruktur), aber angesichts des Fehlens direkter randomisierter Vergleichsstudien ist Vorsicht geboten. Bei der Auswahl einer dieser drei Kombinationen sind mit Sicherheit auch die Toxizitätsprofile und die unterschiedliche Verträglichkeit maßgebliche Gesichtspunkte.
Bei Resistenzentwicklung: Re-Challenge mit BRAF-/MEK-Inhibitoren?
Bei den meisten Patienten entwickelt der Tumor allerdings im Verlauf eine Resistenz, in deren Folge es klinisch zur erneuten Progression kommt (nach BRAF-Inhibitor-Monotherapie nach median 7–10, nach BRAF-/MEK-Inhibitor-Kombinationen nach 11–15 Monaten). Die naheliegende Frage, ob eine Re-Challenge, d. h. eine erneute Therapie mit zielgerichteten Medikamenten nach vorheriger BRAF-/MEK-Inhibitor-Behandlung, sinnvoll ist, wurde in zwei retrospektiven Auswertungen gestellt:
• In der ersten Studie wurden 116 Patienten aus Europa, den USA und Australien analysiert, die bereits mit einer BRAF-Inhibitor-basierten Therapie behandelt worden waren und nach unterschiedlich langer Therapiepause erneut einen BRAF-Inhibitor mit oder ohne MEK-Inhibitor erhielten. In der Zwischenzeit hatten fast drei Viertel der Patienten (72%) eine Immuntherapie und 17% von ihnen andere Therapien bekommen, während die übrigen 11% der Patienten komplett pausiert hatten. Insgesamt sprachen 43,3% erneut auf die zielgerichtete Therapie an, von den 83 Patienten, die die erste BRAF-Inhibitor-Therapie wegen einer Tumorprogression beendet hatten, waren es mit 37,3% nicht viel weniger. Das mediane Gesamtüberleben nach Beginn der zweiten BRAF-Inhibitor-basierten Behandlung betrug 9,8 Monate, das mediane progressionsfreie Überleben fünf Monate [4].
• In die zweite, in deutschen Kliniken durchgeführte Analyse konnten wir 60 Patienten retrospektiv aufnehmen, die sich ebenfalls einer Re-Exposition gegenüber BRAF- mit oder ohne MEK-Inhibitoren unterzogen hatten. Hier betrug die Ansprechrate nur 28%, die Krankheitskontrollrate (komplette und partielle Remissionen und Krankheitsstabilisierungen) lag bei 57% [9]. Vor allem das Ansprechen auf die erste BRAF-/MEK-Inhibitor-Therapie war ein starker Prädiktor für ein Ansprechen auf die Re-Challenge: Alle Patienten, die unter der ersten Therapie eine komplette Remission erzielt hatten, sprachen auf die zweite mindestens mit einer Krankheitsstabilisierung an, von denen, die auf die erste Behandlung nur partiell angesprochen hatten, waren es lediglich 60% (p = 0,002; [5]).
Natürlich sind diese retrospektiven Analysen zunächst mit Vorsicht zu interpretieren; gleichwohl stützen die Resultate eine Re-Challenge ausgewählter Patienten – insbesondere wenn andere Optionen nicht erfolgreich waren – mit BRAF-/MEK-Inhibitoren.
Langzeitdaten zur Immuntherapie: vier Jahre CheckMate-067
Die Hemmung von Immuncheckpoint-Molekülen wurde beim metastasierten Melanom erstmals in die Klinik eingeführt. Heute sind PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab oder Nivolumab, letzteres auch in Kombination mit dem CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab, aus der Therapie dieser Erkrankung nicht mehr wegzudenken. Zugelassen wurde die Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Melanoms auf der Basis der Phase-III-Studie CheckMate-067 (in Deutschland 2016). Vorteil der kombinierten Checkpoint-Inhibition sind vor allem die hohen Ansprechraten von 50–60%, die allerdings mit einer hohen Inzidenz an immunvermittelten Toxizitäten erkauft werden. Die Monotherapie mit PD-1-Inhibitoren (Nivolumab bzw. Pembrolizumab) ist deutlich besser verträglich, und es lassen sich damit ebenfalls gute Ergebnisse erreichen, weshalb es in der Klinik oft nicht einfach ist, sich für die Kombination oder für die Monotherapie zu entscheiden.
In der CheckMate-067-Studie waren in einem dreiarmigen Design Ipilimumab plus Nivolumab jeweils als Monotherapie sowie in der Kombination bei insgesamt 945 Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablem Melanom randomisiert miteinander verglichen worden. Die kürzlich präsentierten 4-Jahres-Daten [6] zeigen, dass beim Gesamtüberleben der Medianwert im Kombinationsarm nach 48 Monaten noch nicht erreicht ist, während er für die Monotherapie mit Nivolumab bei 36,9 Monaten und für Ipilimumab bei lediglich 19,9 Monaten liegt (Abb. 2a).
Das Mortalitätsrisiko konnte durch die Kombination gegenüber der Ipilimumab-Monotherapie beinahe halbiert werden (Hazard Ratio 0,54; p < 0,0001), durch die Nivolumab-Monotherapie wurde sie um etwa ein Drittel reduziert (HR 0,65; p < 0,0001). Bemerkenswert auch: Von den 159 Patienten, die im Kombinationsarm nach vier Jahren noch am Leben waren, erhielten 113 (71%) keine Therapie mehr, während das im Nivolumab-Arm nur bei der Hälfte und im Ipilimumab-Arm bei lediglich 39% der überlebenden Patienten der Fall war (Abb. 2b).
Beim progressionsfreien Überleben war die Kombination mit median 11,5 Monaten den Monotherapien ebenfalls signifikant überlegen: Nivolumab kam nur auf 6,9 Monate, Ipilimumab auf 2,9 Monate (Kombination vs. Ipilimumab HR 0,42; p < 0,0001; Nivolumab mono vs. Ipilimumab HR 0,53; p < 0,0001). Ebenfalls überlegen waren die Kombination und Nivolumab bei den radiologischen Ansprechraten mit 58% bzw. 45% gegenüber nur 19% für Ipilimumab.
Freilich war auch die Toxizität im Kombinationsarm am höchsten mit 59% Grad-3/4-Nebenwirkungen im Vergleich zu 22% unter der Nivolumab- und 28% unter der Ipilimumab-Monotherapie. Zu den bereits in der 3-Jahres-Analyse [7] berichteten vier Todesfällen (zwei unter Ipilimumab/Nivolumab – Kardiomyopathie und Leberzellnekrose –, eine Neutropenie unter Nivolumab und eine Kolon-Perforation unter Ipilimumab alleine) sind keine neuen Ereignisse hinzugekommen.
Mit diesen Langzeitergebnissen der CheckMate-067-Studie gehören die Kombination oder eine Nivolumab-Monotherapie damit endgültig zu den Standardoptionen in dieser Situation, wobei die Expression des Immuncheckpoint-Moleküls PD-L1 hier keine wesentliche prädiktive Rolle zu spielen scheint. Hingegen profitieren einer Subgruppenanalyse zufolge insbesondere Patienten mit BRAF-Mutationen (die ein knappes Drittel des Kollektivs stellten) besonders von der Kombination [6].
Dosierungen in der Kombination umkehren?
Laut Zulassungstext werden in der Kombinationstherapie des metastasierten Melanoms Nivolumab mit 1 mg/kg und Ipilimumab mit 3 mg/kg für die ersten vier Gaben dosiert (NIVO1+IPI3); anschließend wird Nivolumab mit einer Standarddosis von 240 mg alle zwei oder 480 mg alle vier Wochen gegeben. Die Phase-IIIb/IV-Studie CheckMate-511 ging der Frage nach, ob sich die Verträglichkeit verbessert, wenn die Dosierungen der beiden Antikörper während der ersten vier Applikationen umgekehrt werden [8]. Die 360 eingeschlossenen Patienten erhielten deshalb randomisiert viermal entweder NIVO1+IPI3 oder NIVO3+IPI1 (3 mg/kg Nivolumab plus 1 mg/kg Ipilimumab) und anschließend eine „Flat dose“ von 480 mg Nivolumab alle vier Wochen.
Beim primären Endpunkt der Inzidenz therapiebedingter Nebenwirkungen vom Grad 3–5 schnitt NIVO3+IPI1 mit 34% versus 48% signifikant besser ab (p = 0,006). Die Wirksamkeitsparameter objektive Ansprechrate, progressionsfreies und Gesamtüberleben wurden lediglich in deskriptiven Analysen untersucht, aber auch dabei zeigte sich keine wesentliche Unterlegenheit des alternativen Dosierungsschemas (Tab. 2): Insbesondere waren die Kurven für progressionsfreies und Gesamtüberleben praktisch deckungsgleich; der Medianwert beim Gesamtüberleben ist nach zwei Jahren noch in keiner der beiden Gruppen erreicht.
Die Autoren betonen, dass diese Ergebnisse formal keinen Nachweis einer Nicht-Unterlegenheit der niedrigeren Ipilimumab-Dosierung darstellen. Gleichwohl suggerieren sie ein deutlich besseres Nutzen-Risiko-Profil für die NIVO3+IPI1-Kombination, was vor allem in Risikopopulationen wie zum Beispiel bei älteren Patienten interessant sein dürfte.
Immuntherapie schlägt Chemotherapie
Auch aus der CheckMate-066-Studie, in der eine Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem, nicht BRAF-mutiertem fortgeschrittenem Melanom randomisiert mit einer konventionellen Chemotherapie mit Dacarbazin verglichen wurde, gibt es mittlerweile Langzeitdaten [9]: Sie hatten Nivolumab mit 3 mg/kg alle zwei Wochen oder Dacarbazin (1.000 mg/m2 alle drei Wochen) erhalten. Die Gesamtüberlebensdauer hatte sich unter dem Immuncheckpoint-Inhibitor mit median 37,5 Monaten gegenüber der Chemotherapie mit 11,2 Monaten mehr als verdreifacht. Nach dreijähriger Nachbeobachtung lebten noch 51,2% der Patienten im Nivolumab- gegenüber 21,6% derer im Dacarbazin-Arm. Ähnliches galt für die Ansprechrate mit 42,9% (19% komplette Remissionen) versus 14,4% (1,4% komplett). Behandlungsassoziierte Grad-3/4-Nebenwirkungen wurden bei 15,0% der Patienten unter Nivolumab und bei 17,6% derer unter Dacarbazin registriert und führten bei 4,9% bzw. 2,0% der Patienten zum Therapieabbruch. Behandlungsbedingte Todesfälle wurden nicht gemeldet.
Kinase-Inhibitoren: auch immunologisch aktiv?
Wir wissen mittlerweile, dass nicht nur Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom besonders von der kombinierten Immuntherapie (etwa mit Nivolumab und Ipilimumab) profitieren (s. CheckMate-067-Studie): BRAF- und MEK-Inhibitoren sind nicht nur direkt gegen Tumorzellen mit ausgewiesenen BRAF-Mutationen aktiv, sondern sie können prinzipiell auch das Immunsystem aktivieren. Dem Verdacht, dass Patienten, die von einer solchen Immunaktivierung besonders profitieren, durch bestimmte immunbezogene Nebenwirkungen (irAE) erkennbar sind, gingen israelische Kollegen in einer Kohortenstudie nach: Einschlossen wurden 78 Patienten, deren Melanome eine BRAF-V600-Mutation aufwiesen und die mit BRAF-Inhibitoren mit oder ohne MEK-Inhibitor behandelt wurden [10].
Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit der gesamten Kohorte lag bei 7,5 Monaten, aber bestimmte irAE erwiesen sich als hochgradig prädiktiv für eine bessere Prognose: Die zehn Patienten, die unter den Kinase-Inhibitoren Vitiligo, Uveitis, ein Erythema nodosum oder eine Keratitis sicca entwickelten, überlebten mit median 42,8 Monaten siebenmal so lang wie diejenigen ohne diese Nebenwirkungen (6,1 Monate); das Risiko für Progression oder Tod war bei ihnen um vier Fünftel reduziert (HR 0,22; p = 0,002). Dieser Zusammenhang war auch noch signifikant, wenn in einer multivariaten Analyse andere Faktoren wie die LDH-Konzentration und die Anzahl der Metastasen-Lokalisationen berücksichtigt wurden (HR 0,24; p = 0,035).
Diese Ergebnisse sprechen nicht nur dafür, dass das Auftreten der genannten immunologischen Toxizitäten unter der Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren als Biomarker für ein besonders gutes Ansprechen benutzt werden könnten; darüber empfehlen sich diese Substanzen dadurch möglicherweise auch als Kombinationspartner für Checkpoint-Inhibitoren – eine Strategie, die bereits in klinischen Studien getestet wird.
BRAF-Inhibition und Chemotherapie kombinieren?
Eine weitere Kombinationsmöglichkeit stellt theoretisch die Gabe von BRAF-Inhibitoren zusammen mit einer Chemotherapie dar: Chemotherapeutika alleine waren beim Melanom in der Vergangenheit von sehr mäßiger Wirksamkeit, aber es gibt präklinische Daten für eine Wirkungsverstärkung bei der Anwendung beider Therapieprinzipien. Dafür sprechen auch erste Resultate einer US-amerikanischen klinischen Phase-I-Studie, in der 19 Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren (davon 13 Melanome) mit Vemurafenib, Carboplatin und Paclitaxel in steigenden Dosierungen behandelt wurden [11]. Fünf Patienten (alle mit Melanom) erzielten unter dieser Kombination komplette oder partielle Remissionen, die zwischen 3,1 und immerhin 54 Monaten andauern; vier dieser Patienten hatten zuvor bereits einen BRAF- oder MEK-Inhibitor erhalten. Eine vorherige Platintherapie schien dagegen die Chancen auf ein Ansprechen zu vermindern. Die Kombination aus BRAF-Inhibitor und Chemotherapie ist also vielversprechend, muss aber natürlich in weiteren und vor allem kontrollierten klinischen Studien überprüft werden.
Hirnmetastasen
Eine besondere Herausforderung beim Melanom ebenso wie bei vielen anderen malignen Tumoren stellt das hohe Risiko für eine zerebrale Metastasierung dar: Sie ist schwer zu behandeln, und es gibt für sie nicht zuletzt deshalb relativ wenige Therapieoptionen, weil diese Patienten häufig von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen werden. In den letzten beiden Jahren wurden mehrere Studien publiziert, die sich speziell auf solche Patienten konzentriert hatten: Nachdem für die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib (die natürlich nur bei Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation eingesetzt werden kann) in der COMBI-MB-Studie intrakranielle Ansprechraten von bis zu 59% demonstriert worden waren [12], kamen im vergangenen Jahr auch zwei Studien zum Einsatz von Nivolumab und Ipilimumab in dieser Situation hinzu:
- In der Phase-II-CheckMate-204-Studie erhielten Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen die NIVO1+IPI3-Kombination (viermal im Abstand von drei Wochen) mit anschließender Nivolumab-Erhaltungstherapie [13]. Die progressionsfreie Überlebensrate nach einem Jahr lag bei insgesamt 56,6%, wobei die Patienten hinsichtlich der intrakraniellen Progression mit 59,5% etwas schlechter abschnitten als extrakraniell (70,4%); die Gesamtüberlebensrate nach zwölf Monaten lag bei 81,5%.
- In einer weitere Phase-II-Studie zeigte sich eine intrakranielle Ansprechrate von insgesamt 46% auf die gleiche Kombinationstherapie; bei den Pateinten mit zuvor nicht lokal behandelten (d. h. bestrahlten) Hirnmetastasen erreichte sie mit 56% sogar die Höhe des extrakraniellen Ansprechens (57%). Unter der alleinigen Therapie mit Nivolumab lagen die Raten intra- wie extrakraniell bei weniger als der Hälfte dieser Werte [14].
Die endgültigen Analysen zum Gesamtüberleben stehen für diese Studien noch aus, aber die gezeigten Resultate sprechen dafür, dass bei Vorliegen von Hirnmetastasen die Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationstherapie der Monotherapie mit dem PD-1-Antikörper überlegen ist. Insbesondere bei Patienten mit zuvor unbehandelten zerebralen Filiae erreicht sie ähnliche Ansprechraten wie eine Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitor, die allerdings nur bei Patienten mit entsprechenden Mutationen einsetzbar ist.
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