Malignes Melanom: Neues zur adjuvanten Therapie
Der Inhibitor von PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein) Pembrolizumab ist seit Kurzem auch zur adjuvanten Therapie von Patienten mit malignem Melanom im Stadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion zugelassen. Die Rezidiv- und Sterberate der Patienten unter Pembrolizumab war in der Zulassungsstudie im Vergleich zur Placebo-Gruppe fast halbiert, weitgehend unabhängig von der PD-L1-Expression oder vom BRAF-Mutationsstatus.
Die Prognose von Melanom-Patienten mit erfolgreich reseziertem Primärtumor variiert in Abhängigkeit von Tumordicke, Ulzeration des Tumors und Befund in den regionären Lymphknoten erheblich. Sind bereits regionäre Lymphknoten – der häufigste Ort einer Erst-Metastasierung – befallen, sinkt die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit auf rund 15–25%, berichtete Professor Dr. Ralf Gutzmer von der Medizinischen Hochschule Hannover. Zur Verbesserung der Prognose sei eine Systemtherapie erforderlich.
Neue Immuncheckpoint-Inhibitoren und zielgerichtete Therapien haben bei solchen Hochrisiko-Patienten einen großen Fortschritt im adjuvanten Setting ermöglicht. Im Vergleich zu Interferon-alpha, dem langjährigen Standard bei Melanom-Patienten im Stadium II und III, seien die neuen Substanzen in der Rezidivprophylaxe nicht nur deutlich wirksamer, sondern auch verträglicher, betonte Gutzmer. In Studien konnte die Rezidivrate etwa halbiert werden; dagegen liegt die Risikoreduktion unter Interferon bei nur rund 10%, und das dosisabhängig auf Kosten von Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Grippe-artigen Symptomen, Leberwert-Erhöhungen und Depressionen.
Die Daten aus der Zulassungsstudie KEYNOTE-054 zur adjuvanten Therapie mit Pembrolizumab (Keytruda®) bestätigen die Effizienz der neuen Substanzklasse: „Due Zahl der Rezidive wurde etwa halbiert“, berichtete Professor Dr. Christoffer Gebhardt vom Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Zudem war die Wirkung weitgehend unabhängig von BRAF-Mutationsstatus, PD-L1-Status oder Krankheitsstadium (IIIA-IIIC).
An der Zulassungsstudie nahmen 1.019 Erwachsene mit vollständig reseziertem Melanom teil (Stadium IIIA [> 1 mm Lymphknotenmetastase], IIIB oder IIIC), die meisten im Stadium IIIB [1]. Sie waren im Median 54 Jahre alt, über 80% waren PD-L1-positiv (> 1%) und mehr als 40% hatten eine BRAF-Mutation. Die Patienten wurden randomisiert bis zu einem Jahr bzw. bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität oder eines Rezidivs entweder mit Pembrolizumab 200 mg (n = 514) oder mit Placebo (n = 505) als intravenöse Infusion alle drei Wochen behandelt.
Das rezidivfreie Überleben (RFS, definiert als Zeit bis zum ersten Rezidiv oder Tod) war im Pembrolizumab-Arm signifikant verlängert, das Risiko für Rezidiv oder Tod um 44% gegenüber Placebo verringert (Hazard Ratio 0,56; 98%-Konfidenzintervall 0,44–0,72; p < 0,0001; Abb. 1). In der gesamten Intent-to-treat-Population betrug die RFS-Rate nach zwölf Monaten 76% im Pembrolizumab- und 61% im Placeboarm, nach 18 Monaten waren es 72% bzw. 54%. Das Risiko von Fernmetastasen als erstem Rezidiv wurde um 47% verringert, berichtete Gebhardt.
Bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (n = 853) wurde eine Senkung des Rezidiv- bzw. Sterberisikos um 46% (HR 0,54; 95%-KI 0,42–0,69) gegenüber Placebo erzielt. Die RFS-Rate nach sechs Monaten betrug 84% im Pembrolizumab- bzw. 75% im Placeboarm. Weitere Vergleiche von Patienten mit negativem PD-L1-, positivem oder negativem BRAF-Mutationsstatus und unterschiedlichen Krankheitsstadien ergaben ebenfalls geringe Unterschiede.

Bei Patienten mit BRAF-positiven Tumoren (n = 507) betrug die RFS-Rate nach sechs Monaten 83% im Pembrolizumab- vs. 73% im Placeboarm, was einer Reduktion des Rezidiv- bzw. Sterberisikos um 51% entspricht (HR 0,49; 95%-KI 0,36–0,67).
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde in klinischen Studien bisher bei insgesamt knapp 5.000 Melanom-Patienten mit unterschiedlichen Tumorstadien und unterschiedlichen Dosierungen untersucht, bei einer medianen Beobachtungszeit von 7,3 Monaten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Müdigkeit/Erschöpfung (34,1%), Hautausschlag (22,7%), Übelkeit (21,7%), Diarrhö (21,5%) und Pruritus (20,2%), meist vom Schweregrad 1 oder 2. Zu seltenen schweren Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren zählen immunvermittelte Reaktionen wie Pneumonitis, Myokarditis, Schilddrüsenstörungen sowie Triggerung eines Diabetes, außerdem schwere infusionsbedingte Reaktionen.
Pembrolizumab ist in Europa auch als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms bei Erwachsenen zugelassen.
Roland Fath
Launch-Pressekonferenz „Keytruda® (Pembrolizumab) – ein Meilenstein nun auch in der adjuvanten Therapie des Melanoms“ am 17.01.2019 in Hamburg, veranstaltet von MSD Sharp & Dohme GmbH & Co. KG, Haar b. München.