Eines der wichtigen Ziele der Therapie bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in klinischen Studien ist mittlerweile die Eradikation einer detektierbaren minimalen Resterkrankung (MRD), weil der Patient dann eine deutlich bessere langfristige Prognose hat – egal, mit welcher Therapie die MRD-Negativität erzielt wurde. Der Nutzen neuer Therapieoptionen wird daher immer häufiger daran gemessen, wie viele Patienten diesen Zustand erreichen. Das wurde ganz deutlich bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2017 in Atlanta, wo die MRD-Negativität bei den meisten vorgestellten klinischen CLL-Studien ein zentraler Zielparameter war. Auffällig ist außerdem das seit einiger Zeit erkennbare Bemühen um eine zeitliche Begrenzung der Therapie, nicht zuletzt begründet durch die Kosten der neuen Medikamente.

Ein Highlight des Kongresses waren sicherlich aus CLL-Sicht die ersten Resultate der globalen MURANO-Studie, die John Seymour, Melbourne, in der Late-Breaking-Abstracts-Sitzung am letzten Tag präsentierte [1]. Die Kombination aus dem BCL2-Inhibitor Venetoclax und dem CD20-Antikörper Rituximab (VR) war hier dem Bendamustin-Rituximab-Regime (BR) weit überlegen und wird daher in absehbarer Zeit dieses als langjährigen Standard bei der rezidivierten/refraktären CLL ablösen:
Das BCL2-Protein spielt in CLL-Zellen eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Apoptose. Der BCL2-Inhibitor Venetoclax ist bisher zugelassen als Monotherapie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL nach Chemoimmun- und zielgerichteter Therapie mit BCR-Inhibitoren bzw. bei Patienten mit rezidivierter CLL und 17p-Deletion. Diese Zulassung basierte auf Phase-I- [2] und Phase-II-Daten [3]. Die Chemotherapie-freie Kombination aus Venetoclax und Rituximab hatte in einer Phase-I-Studie bereits hohe Raten an Komplettremissionen erbracht und bei vielen Patienten zum Verschwinden einer minimalen Rest­erkrankung geführt [4]. MURANO stellt die erste Phase-III-Studie zur Anwendung von Venetoclax bei der rezidivierten oder refraktären CLL dar, wo bisher BR ein Standard war, der auch auf Studien der deutschen CLL-Studiengruppe zurückging [5]. MURANO sollte neben der Wirksamkeit der neuen Kombination auch deren Potenzial ausloten, mit einer zeitlich limitierten Anwendung die Chancen auf ein progressionsfreies Überleben zu verbessern, so Seymour.
Dazu wurden 389 Patienten eingeschlossen, die bis zu drei vorhergehende Therapien erhalten hatten, darunter mindestens eine mit Chemotherapie. Sie mussten entsprechend der iwCLL-Leitlinie [6] erneut therapiebedürftig sein und wurden anhand des Vorliegens einer 17p-Deletion, des Ansprechens auf die letzte vorangegangene Therapie und der geografischen Herkunft stratifiziert. Im VR-Arm wurde Venetoclax über vier bis fünf Wochen von 20 auf 400 mg/d aufdosiert, um das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom zu minimieren. Rituximab wurde ab Woche 6 insgesamt sechsmal in vierwöchigen Abständen infundiert. Venetoclax sollte bis zu einer erneuten Progression der Krankheit bzw. für maximal zwei Jahre gegeben werden. Im BR-Arm erhielten die Patienten Bendamustin und Rituximab jeweils für sechs Zyklen. Primärer Endpunkt war das durch die Prüfärzte festgestellte progressionsfreie Überleben.

Hier war nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,8 Monaten der VR-Arm weit überlegen mit einer Hazard Ratio von 0,17 (95%-Konfidenzintervall 0,11–0,25; p < 0,0001). Der Medianwert war im VR-Arm noch nicht erreicht, im BR-Arm lag er bei 17,0 Monaten (Abb. 1); nach zwei Jahren waren unter VR 84,9%, unter BR lediglich 36,3% der Patienten progressionsfrei am Leben. Diese Wirkung erstreckte sich auf alle untersuchten Subgruppen, insbesondere auch auf die Patienten mit 17p-Deletion und war in der verblindeten Beurteilung durch ein zentrales Expertenkomitee von ähnlicher Größenordnung (HR 0,19).

Bezüglich der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten sich beim Gesamtüberleben eine Halbierung des Risikos durch Venetoclax (HR 0,48; 95%-KI 0,25–0,90; p = 0,0186) und bei der Gesamtansprechrate ebenfalls eine deutliche Überlegenheit (93,3% vs. 67,7%; Tab. 1); die Rate an kompletten Remissionen mit oder ohne vollständige hämatologische Restitution war im VR-Arm mehr als dreimal so hoch wie im BR-Arm (26,8% vs. 8,2%; Tab. 1), ebenso wie die Rate an MRD-negativen Befunden (< 10-4) im peripheren Blut (nach neun Monaten 62% vs. 13%; Abb. 2). Außerdem war die MRD-Negativität im VR-Arm dauerhafter: Sie lag nach 18 Monaten hier immer noch bei 60%, während sie im BR-Arm von maximal 13% nach neun Monaten auf 5% gesunken war (Abb. 2).

Die Nebenwirkungsprofile beider Regimes boten keine Überraschungen: Unter VR gab es mehr Grad-3/4-Neutropenien, die aber nicht häufiger zu febrilen Neutropenien oder Infektion höherer Schweregrade führten. Tumorlyse-Syndrome vom Grad 3 oder höher wurden im VR-Arm etwas häufiger gesehen, aber klinisch relevant war jeweils nur ein Fall in jedem Arm. Die gute Verträglichkeit von Venetoclax zeigt sich auch in der Tatsache, dass die vorgesehene Dosis­intensität zu 97% erreicht wurde.
Das Chemotherapie-freie Regime aus Venetoclax und Rituximab erwies sich damit dem BR-Protokoll als hochgradig überlegen, was Ansprechrate und -tiefe sowie progressionsfreies und Gesamtüberleben bei diesen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung anging. Im Gegensatz zu früher nehmen CLL-Spezialisten in den letzten Jahren öfter sogar das Wort „Heilung“ in den Mund: Ob man für einen Großteil der Patienten im VR-Arm dieser Studie schon davon sprechen kann, muss man angesichts der vielen zensierten Patienten in Abb. 1 abwarten. Alleine die lange Zeit der Progressionsfreiheit, in der sie keine neuen Therapien erhalten müssen, ist für die Patienten aber ein enormer Vorteil. Dass außerdem auch beim Gesamtüberleben eine klinisch bedeutsame Verlängerung erreicht wurde, und das alles bei bekannt guter Verträglichkeit, wird Venetoclax/Rituximab im Falle der Zulassung zur neuen Standard-Therapieoption bei diesen Patienten machen, so John Seymour.

B-Zell-Rezeptor-Signalweg und BCL2 hemmen

Die durch den B-Zell-Rezeptor (BCR) vermittelte Antigen-Erkennung ist bei der Pathogenese der CLL von großer Bedeutung. Neben dem BCL2-Inhibitor Venetoclax war in den letzten Jahren die Strategie der Hemmung des BCR-Signalwegs sehr erfolgreich. Bei der intrazellulären Vermittlung der BCR-Signale spielt die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) eine wichtige Rolle; der orale BTK-Inhibitor Ibrutinib hemmt die Proliferation ebenso wie Adhäsion und Migration von CLL-Zellen. Es ist ebenso wie Venetoclax bisher zur Monotherapie zugelassen und führt zu einer raschen Reduktion der Lymphadenopathie durch Ausschwemmung der leuk­ämischen Zellen in das periphere Blut. Zusammen mit Venetoclax, das eine schnelle Eradikation dieser Zellen bewirkt, sollte Ibrutinib theoretisch besonders wirksam sein, so Peter Hillmen, Leeds. Es ist sogar mit synergistischen Effekten zu rechnen, weil Ibrutinib die Expression weiterer anti-apoptotischer Moleküle wie zum Beispiel MCL1 reduziert.
In der Machbarkeitsstudie CLARITY, deren erste Resultate Hillmen in Atlanta vorstellte [7], wurde die Kombination bei 50 Patienten getestet, deren CLL entweder innerhalb von drei Jahren nach einer Immunchemotherapie rezidiviert war oder die eine 17p-Deletion aufwiesen und bei denen wenigstens eine vorangegangene Therapie versagt hatte. Sie erhielten zunächst acht Wochen lang Ibrutinib und dann einschleichend Venetoclax, das über fünf Wochen stufenweise von 20 auf 400 mg/d erhöht wurde. Primärer Endpunkt ist der Anteil der Patienten, bei denen nach 12-monatiger Behandlung mit der Kombination eine MRD-Eradikation erzielt werden kann (gemessen mit einer 8-Farb-Durchflusszytometrie mit einer Sensitivität von 10-4).
Zu den sekundären Endpunkten zählt der Anteil MRD-negativer Patienten nach sechsmonatiger Kombinationstherapie, und diese Therapiedauer – d. h. Ibrutinib acht Monate lang alleine und sechs Monate lang zusammen mit Venetoclax – haben bisher laut Hillmen 38 Patienten erreicht. Sie sprachen zu 100% an, 18 von ihnen (47%) mit einer kompletten Remission mit oder ohne vollständige hämatologische Regeneration. Partielle Remissionen waren sämtlich durch Lymphknoten charakterisiert, die zwar vergrößert, aber deutlich kleiner waren als vor Beginn der Therapie. Im Knochenmark haben bislang zwölf der 38 Patienten (32%) MRD-Negativität, also einen der sekundären Endpunkte, erreicht. Diese zwölf Patienten werden die Kombination noch weitere sechs Monate lang einnehmen, weil das Studienprotokoll vorsieht, nach Erreichen des MRD-negativen Status noch einmal genauso lange damit zu behandeln wie davor.
Die Kombination von BTK- und BCL2-Inhibitor wurde gut vertragen – lediglich in zwei Fällen musste die Venetoclax-Gabe wegen biochemischer Anzeichen für ein Tumorlyse-Syndrom unterbrochen werden. Die Kombination ist damit hoch wirksam und wird in weiteren Studien untersucht werden. So wurde in der britischen Phase-III-Studie FLAIR, in der bereits seit 2015 die Kombination aus Ibrutinib und Rituximab getestet wird, Mitte 2017 ein weiterer Arm eröffnet, in dem 274 CLL-Patienten in der Erstlinie mit Ibrutinib und Venetoclax behandelt werden sollen. Als Kontrollregime für alle experimentellen Protokolle dient in FLAIR die klassische, durch die deutsche CLL8-Studie etablierte Immunchemotherapie aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR). Erste Daten werden für 2019 erwartet.

Noch einmal Ibrutinib plus Venetoclax

Ebenfalls eine Interimsanalyse gab es von einer Phase-II-Studie, die komplett am M. D. Anderson Cancer Center durchgeführt wird [8]: Darin wurden in zwei Kohorten Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL oder solche ohne Vorbehandlung, die mindestens ein Hochrisikomerkmal aufweisen (Deletion 17p, mutiertes TP53, Deletion 11q, unmutiertes IGHV, ≥ 65 Jahre) mit Ibrutinib und Venetoclax behandelt, wobei in den ersten drei Monaten nur der BTK-Inhibitor gegeben wird. Geplant ist der Einschluss von 39 Patienten pro Kohorte, so Nitin Jain, Houston, und als primärer Endpunkt wurde hier das Erreichen einer Komplettremission mit oder ohne vollständige hämatologische Erholung gewählt. Außerdem wird in regelmäßigen Abständen durchflusszytometrisch nach einer minimalen Resterkrankung gefahndet.
Bei 24% der Patienten musste die Ibrutinib- und bei 18% die Venetoclax-Dosis reduziert werden, am häufigsten aufgrund einer Neutropenie. Es trat lediglich ein einziger Fall von Laborzeichen für ein Tumorlyse-Syndrom auf; das Risiko dafür wurde durch die vorgeschaltete Ibrutinib-Therapie bei etwa der Hälfte der Patienten deutlich reduziert. Das Ansprechen der Patienten verbesserte sich mit zunehmender Dauer der Kombinationstherapie: So waren in der rezidiviert/refraktären Kohorte von fünf Patienten, die die Kombination bereits seit zwölf Monaten einnahmen, vier in kompletter Remission und zwei im Knochenmark MRD-negativ, in der Kohorte mit neu diagnostizierter Hochrisiko-CLL waren alle drei Patienten mit einjähriger Therapiedauer in kompletter Remission und MRD-negativ.

Auch Hemmung von BCL2 und CD20 vielversprechend

Auch für Venetoclax und Obinutuzumab, den glykomodifizierten Typ-II-Antikörper gegen CD20, wurden in präklinischen Untersuchungen Hinweise auf eine synergistische Aktivität gegen CLL-Zellen gefunden. Zu einer Phase-Ib-Studie, in der CLL-Patienten diese Chemotherapie-freie Kombination entweder als Erstlinien- oder als Rezidivtherapie erhalten hatten, präsentierte Ian Flinn, Nashville, in Atlanta aktualisierte Daten für die Erstlinien-Kohorte [9]. Venetoclax wurde insgesamt ein Jahr lang gegeben, zu Beginn mit sechs monatlichen Zyklen von Obinutuzumab.
Die Verträglichkeit war gut, insbesondere trat kein einziges klinisch relevantes Tumorlyse-Syndrom auf. Alle 32 eingeschlossenen Erstlinien-Patienten sprachen auf die Therapie an, 23 von ihnen (72%) mit einer kompletten Remission (Tab. 1). Soweit die kleinen Gruppengrößen eine Aussage zulassen, war das Ansprechen in allen zytogenetischen Subgruppen in etwa vergleichbar (Tab. 1). Im peripheren Blut waren alle Patienten MRD-negativ geworden, im Knochenmark drei Viertel von ihnen (Abb. 3). Drei Patienten waren bisher progredient, so Flinn: Einer von ihnen mit den Deletionen 11q und 17p sowie unmutiertem IGHV zu Beginn war im Knochenmark nie MRD-negativ geworden. Bei zwei weiteren Patienten, die nach einem Jahr Therapie noch MRD-frei gewesen waren, entwickelte sich nach 437 bzw. 474 Tagen eine Richter-Transformation (zu einem diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom bzw. einem Hodgkin-Lymphom). Verstorben ist bisher keiner dieser Patienten, die Raten für progressionsfreies Überleben lagen nach einem Jahr bei 100%, nach 15 Monaten bei 93,8% und nach 18 Monaten bei 90,5%.