Wegweisende Daten beim frühen und metastasierten Mammakarzinom
SABCS 2016
Das jedes Jahr im Dezember stattfindende San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) ist der weltweit führende Kongress zur Behandlung des Mammakarzinoms. Im Dezember 2016 standen neben aktuellen Studienergebnissen auch translationale Forschungsprojekte sehr stark im Fokus des Interesses. Viele Ergebnisse hatten daher auch wegweisenden Charakter.
Ein wichtiges Thema mit unmittelbarer praktischer Relevanz war die erweiterte adjuvante endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer (AH) bei postmenopausalen Patientinnen mit frühem Hormonrezeptor(HR)-positivem Mammakarzinom. Vorgestellt wurden die Ergebnisse von drei großen randomisierten Phase-III-Studien – der NSABP-B-42-Studie [1], der DATA- [2] und der IDEAL-Studie [3]. Alle drei Studien waren hinsichtlich des primären Endpunktes negativ und weisen trotz unterschiedlichem Design in die gleiche Richtung: Zukünftig wird die Indikation für die erweiterte adjuvante endokrine Therapie mit einem Aromatasehemmer sehr individuell zu stellen sein. Vor allen Dingen Hochrisiko-Patientinnen scheinen zu profitieren. Zudem spielt die adjuvante endokrine Vorbehandlung eine Rolle.
Erweiterte adjuvante endokrine Therapie im Fokus
In der NSABP-B-42-Studie [1] hatten die Patientinnen fünf Jahre adjuvant Tamoxifen oder die Sequenz aus Tamoxifen plus Aromatasehemmer erhalten und waren anschließend randomisiert worden, über weitere fünf Jahre mit dem Aromatasehemmer Letrozol oder mit Placebo weiterbehandelt zu werden. Beim primären Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) zeigte sich zwar ein deutlicher Vorteil zugunsten der Weiterbehandlung mit Letrozol (3-Jahres-DFS: 84,7% vs. 81,3%; HR 0,85; p = 0,048), ohne dass allerdings der präspezifizierte Signifikanz-Wert (p = 0,0418) erreicht worden wäre. Laut multivariater Analyse profitierten speziell die älteren Patientinnen (≥ 60 Jahre), jene mit Lymphknotenbefall (pN+), mit Tamoxifen-Vorbehandlung sowie jene, die mastektomiert worden waren (jeweils p < 0,01). Signifikante Vorteile zugunsten der endokrinen Weiterbehandlung zeigten sich in einer weiteren Auswertung beim brustkrebsfreien Intervall (HR 0,71; p = 0,003) und beim Auftreten von Fernmetastasen (HR 0,72; p = 0,03).
Auch in der DATA- und IDEAL-Studie wurde der primäre Studienendpunkt nicht erreicht: In beiden Studien wurden die Patientinnen nach 5-jähriger adjuvanter endokriner Therapie endokrin weiterbehandelt, aber mit unterschiedlicher Dauer: 2,5 bzw. drei Jahre versus fünf bzw. sechs Jahre. In der DATA-Studie [2] ergab die Intent-to-treat-Analyse nur für die Risikopatientinnen (pT2–4; pN+; ER+/PR+; HER2-negativ; (neo)adjuvante Chemotherapie) einen signifikanten DFS-Vorteil unter 6-jähriger Gabe von Anastrozol versus 3-jähriger Anastrozol-Gabe (HR 0,58; p = 0,01). Knochen- und Muskelschmerzen waren unter der längeren Therapie häufiger. Analoge Ergebnisse zeigten sich in der IDEAL-Studie [3]: Hier wurden die Patientinnen mit Letrozol über 2,5 Jahre bzw. fünf Jahre weiter behandelt. Mit zunehmender Therapiedauer nahm die Compliance deutlich ab (57% nach 4–5 Jahren), ohne dass sich die längere Therapiedauer in einem signifikanten Wirksamkeitsvorteil niedergeschlagen hätte.
Bedeutung für den klinischen Alltag
Michael Gnant, Wien, der die Ergebnisse vor Ort als unabhängiger Experte kommentierte, empfiehlt für Patientinnen, die in den ersten fünf Jahren Tamoxifen erhalten haben, eine erweiterte adjuvante Therapie mit einem Aromatasehemmer, sofern keine Kontraindikationen bestehen [4]. Für jene, die bereits mit einem Aromatasehemmer vorbehandelt sind, sollte eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden: Wie gut hat die Patientin den Aromatasehemmer bislang vertragen? Wie gut ist die Knochendichte und wie hoch ist das Rückfallrisiko? Patientinnen mit niedrigem Rezidivrisiko sowie jene, die unter der AH-Gabe klinisch relevante Nebenwirkungen hatten, sollten laut Gnant keine erweiterte adjuvante endokrine Behandlung mit einem Aromatasehemmer erhalten (Abb. 1). Zudem wurde in der IDEAL-Studie gezeigt, dass insbesondere Patientinnen mit positivem Östrogen- und positivem Progesteronrezeptor-Status von der längeren adjuvanten endokrinen Therapie profitieren.
Prädiktive und prognostische Bedeutung von TILs im Fokus
Die prädiktive und prognostische Bedeutung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) ist seit Jahren Gegenstand translationaler Forschungsprojekte und wird zunehmend im Rahmen kontrollierter klinischer Studien validiert. Die Daten einer großen Metaanalyse aus Deutschland mit über 3.700 Patientinnen mit frühem Mammakarzinom [5], die Carsten Denkert, Charité Berlin, vorstellte, bestätigten den Nachweis hoher TIL-Spiegel bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom als prädiktiven Faktor für das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR). Dies zeigte sich unabhängig vom zugrunde liegenden intrinsischen Subtyp. Beim tripel-negativen (TNBC) und beim HER2-positiven (HER2+) Mammakarzinom übertrug sich die pCR in einen signifikanten Überlebensvorteil. Bei den Patientinnen mit einem luminalen Subtyp (HER2-negativ) war diese Korrelation nicht vorhanden. Laut multivariater Analyse waren bei diesen Patientinnen niedrige TIL-Spiegel mit einem Überlebensvorteil assoziiert, was sich auch für Patientinnen ohne pCR zeigte. Die Autoren vermuten, dass die Ergebnisse sich damit erklären lassen könnten, dass TILs möglicherweise eine endokrine Resistenz vermitteln. Die Daten müssen aber weiter validiert werden.
TILs nicht prädiktiv für Pertuzumab
In einer retrospektiven Datenauswertung der randomisierten Phase III-Studie CLEOPATRA – der Zulassungsstudie für Pertuzumab/Trastuzumab plus Docetaxel zur First-line-Behandlung des HER2-positiven metastasierten Mammakarzinoms – wurde die Bedeutung der TILs erstmals bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom untersucht [6]. Patientinnen mit hohen TIL-Spiegeln überlebten hier signifikant länger (p < 0,0001). Der Effekt war linear mit dem Anstieg der TIL-Spiegel korreliert, dies zeigte sich in beiden Studienarmen. Zugleich blieb der durch Pertuzumab induzierte Überlebensvorteil unabhängig vom TIL-Spiegel erhalten (p = 0,21). TILs sind demnach prognostisch, aber kein Prädiktor für die Wirksamkeit von Pertuzumab.
Bedeutung der pCR weiterhin im Fokus
Die Bedeutung der pCR und der pCR-Rate beim frühen Mammakarzinom wird seit Jahren diskutiert. Die aktuellen Daten aus der PAMELA-Studie [7] unterstreichen, dass der intrinsische Subtyp des Mammakarzinoms für die Therapieentscheidungen immer mehr an Bedeutung gewinnt. In der PAMELA-Studie erreichten Patientinnen mit dem HER2-enriched Subtyp unter der gegen HER2 gerichteten Therapie mit Trastuzumab/Lapatinib eine hohe pCR-Rate, während die Luminal-A-Patientinnen mit HER2-Überexpression keine pCR erzielten. Der HER2-enriched Subtyp ist demnach ein starker Prädiktor für eine gute Wirksamkeit der dualen HER2-Blockade. Aus dem Studienergebnis lässt sich die provokante Hypothese ableiten, dass Patientinnen mit einem Luminal-A-Subtyp trotz klassischer HER2-Überexpression möglicherweise keine gegen HER2 gerichtete Therapie benötigen. Auch wenn diese Ergebnisse der PAMELA-Studie derzeit keine klinische Relevanz haben, muss diese interessante Beobachtung weiter validiert werden, so die Autoren. Zudem bestätigte sich in der PAMELA-Studie der PAM50-Test als valider molekularer Prädiktor für das Erreichen einer pCR.
Die Wirksamkeitsanalyse der neoadjuvanten Sicherheitsstudie TRYPHAENA [8] unterstreicht die prognostische Aussagekraft der pCR bei Patientinnen mit frühem HER2+ Mammakarzinom nach dualer Antikörpertherapie mit Pertuzumab/Trastuzumab. Die neoadjuvante Behandlung mit Pertuzumab/Trastuzumab plus Chemotherapie erreichte erneut eine hohe pCR-Rate, was die Wirksamkeit der doppelten Antikörper-Blockade im neoadjuvanten Einsatz bestätigt. Die Patientinnen mit pCR hatten ein um über 70% geringeres Rückfallrisiko als die Patientinnen ohne pCR (HR 0,27).
TEAM-IIB-Studie nicht überbewerten
Für Diskussionen sorgten die ersten Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie TEAM IIB [9]. Hier hatte die zusätzliche adjuvante Behandlung mit Ibandronat zur adjuvanten Hormontherapie nach drei Jahren keine signifikante DFS-Verlängerung bei postmenopausalen Patientinnen mit HR-positivem Mammakarziom bewirkt (3-Jahres-DFS: 94,3% vs. 90,8%; HR 0,80). Allerdings wurde die Rate der Patientinnen mit Knochenmetastasen nach drei Jahren mehr als halbiert (1,2% vs. 3,1%). In einer großen Metaanalyse der EBCTCG (Early Breast Cancer Trialist’s Collaborative Group) bei über 17.000 Patientinnen [10] hatte sich unter adjuvanter Bisphosphonat-Gabe sogar ein moderater Überlebensvorteil für die postmenopausalen Patientinnen gezeigt. Die Ergebnisse der TEAM-IIB-Studie wurden daher im Plenum kritisch diskutiert. Kritisch hinterfragt wurde die kleine Fallzahl und die damit wahrscheinlich einhergehende zu geringe statistische Power der Studie. Zudem war die Compliance mit 67% nicht gut gewesen. Basis der Therapieentscheidung sollten auch zukünftig die Ergebnisse der EBCTCG-Metaanalyse sein, die einen klaren Vorteil zugunsten der adjuvanten Bisphosphonat-Gabe bei postmenopausalen Patientinnen zeigen, erläuterte Andreas Schneeweiss, NCT Heidelberg, als deutscher Experte im Gespräch. Laut Schneeweiss ist die adjuvante Bisphosphonat-Gabe trotz fehlender Zulassung bei sicher postmenopausalen Patientinnen unabhängig vom Hormonrezeptor-Status eine wichtige Option, die mit der Patientin besprochen werden sollte.
Therapieoptionen beim metastasierten Mammakarzinom
Für postmenopausale Patientinnen mit HR+/HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom ist die Kombination Fulvestrant/Everolimus eine potenzielle neue Therapieoption. Derzeit ist die Kombination noch nicht zugelassen, erreichte aber in der randomisierten Phase-II-Studie PrECOG 0102 [11] bei Patientinnen, die auf Aromatasehemmer nicht mehr ansprechen, eine Verdopplung der progressionsfreien Zeit (PFS) im Vergleich zur Fulvestrant-Monotherapie. Median blieben die Patientinnen
10,4 Monate ohne Progress versus 5,1 Monate im Kontrollarm (HR 0,60; p = 0,02). Allerdings ging der mTOR-Inhibitor mit dem bekannten Spektrum an häufigen Nebenwirkungen einher (Grad ≥ 3: 48% vs. 14%). Die Autoren wiesen darauf hin, dass der erreichte PFS-Vorteil der Größenordnung entspricht, die in der PALOMA-3-Studie mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib erreicht wurde. Für Patientinnen mit HR+/HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom eröffnen sich Optionen für neue endokrine Therapiesequenzen, die zukünftig weiter validiert werden müssen, so die Autoren.
Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie BELLE-3 [12] unterstreichen, dass sich eine endokrine Resistenz durch den Einsatz eines Resistenzblockers überwinden lässt. In der BELLE-3-
Studie profitierten die Patientinnen, die zusätzlich zum Aromatasehemmer auch mit einem mTOR-Inhibitor vorbehandelt waren, von der Kombination aus Fulvestrant und dem PI3K-Hemmer Buparlisib. Der PFS-Vorteil war hier trotz statistischer Signifikanz numerisch deutlich geringer (3,9 vs. 1,8 Monate; p < 0,001). Auch diese Kombination ist derzeit nicht zugelassen. Ein Wermutstropfen ist auch hier die relativ hohe Toxizität. Das ist bei dem neu zugelassenen CDK4/6-Hemmer Palbociclib anders, weshalb die Palbociclib-Kombinationen im klinischen Alltag derzeit erste Wahl sind, wie Stephan Johnston, Royal Marsden Hospital, London, im Rahmen seines Plenarvortrages zur Behandlung des HR+ metastasierten Mammakarzinoms erläuterte. Gleichwohl, so Johnston, zeige sich ein klarer Trend dahingehend, dass sich mit Resistenzblockern die Chemotherapie-Indikation beim HR-positiven metastasierten Mammakarzinom nach hinten verlagern lässt. Kontrollierte klinische Studien seien notwendig, um die endokrine Therapiesequenz vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage neu zu definieren.
Kombinationschemotherapie beim metastasierten Mammakarzinom
Für Patientinnen mit metastasiertem TNBC, die eine Kombinationschemotherapie benötigen, ist die First-line-Behandlung mit dem Albumin-gebundenen nab-Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin eine wirksame Option. Das zeigen die aktuellen Ergebnisse der randomisierten Phase II-Studie tnAcity [13]. Die Patientinnen mit metastasiertem TNBC erreichten unter der First-line-Behandlung mit nab-Paclitaxel/Carboplatin eine hohe Ansprechrate (ORR) von 72% zuzüglich 22% Stabilisierungen über mindestens
16 Wochen. Im direkten Vergleich mit Gemcitabin/Carboplatin blieben die mit nab-Paclitaxel/Carboplatin behandelten Patientinnen mit 7,4 Monaten signifikant länger progressionsfrei (vs. 6,0 Monate, p = 0,03) bei zugleich akzeptabler Toxizität. Die Autoren sprechen von einem günstigen Nutzen-Risiko-Profil.
Vielversprechend: doppelte Antikörper-Blockade plus Aromatasehemmer
Beim HR+/HER2+ metastasierten Mammakarzinom weisen erste Ergebnisse der PERTAIN-Studie die doppelte Antikörper-Blockade mit Pertuzumab/Trastuzumab plus Aromatasehemmer als wirksame First-line-Option aus [14]. Die doppelte Antikörper-Blockade war der alleinigen Trastuzumab-Gabe plus endokrine Therapie überlegen (medianes PFS: 18,89 vs. 15,8 Monate; p = 0,007). Derzeit ist diese Kombination nicht zugelassen, wird aber in den AGO-Leitlinien bereits als Option empfohlen für Patientinnen, die keine Chemotherapie erhalten sollen. Die aktuellen Ergebnisse unterstützen die derzeit rekrutierende randomisierte Phase-III-Studie CHEVENDO bei Patientinnen mit HR+/HER2+ metastasiertem Mammakarzinom. Hier wird die doppelte Antikörperblockade alternativ mit einer Chemotherapie oder einer endokrinen Behandlung kombiniert.
Fettreduzierte Ernährung für übergewichtige Patientinnen
Die aktuelle Auswertung der Women’s Health Inititive Dietary Modification (WHIDM) [15], die Rowan Chlebowski, Harbor-UCLA Medical Center, Los Angeles, vorstellte, bestätigte den positiven Einfluss einer ausgewogenen, fettarmen Ernährung auf die Mortalität von übergewichtigen Brustkrebspatientinnen. Die diätetischen Maßnahmen sahen in der Interventionsgruppe eine Fettreduktion in der Ernährung um 20% vor mit vermehrter Aufnahme von Obst, Gemüse und Kohlenhydraten. Die aktuelle Analyse fokussierte auf die unmittelbar durch das Mammakarzinom induzierte Mortalität sowie auf die Todesfälle, die zu einem späteren Zeitpunkt nach abgeschlossener Behandlung eintraten. Nach einer kumulativen Nachbeobachtungszeit von 16,1 Jahren waren von insgesamt 3.034 Patientinnen 295 Frauen unmittelbar an ihrem Mammakarzinom gestorben und 677 Frauen nach abgeschlossener Brustkrebs-Behandlung. Laut Subgruppenanalyse profitierten insbesondere jene Frauen von der fettreduzierten Ernährung, die vorher einen deutlich zu hohen Fettanteil in der Ernährung hatten und deutlich übergewichtig waren.
Birgit-Kristin Pohlmann
Literatur
1. SABCS 2016, Abstract #S1-05.
2. SABCS 2016, Abstract #S1-03.
3. SABCS 2016, Abstract #S1-04.
4. SABCS 2016, Abstract #S1-06.
5. SABCS 2016, Abstract #S1-09.
6. SABCS 2016, Abstract #S1-08.
7. SABCS 2016, Abstract #S3-03.
8. SABCS 2016, Abstract #P4-21-02.
9. SABCS 2016, Abstract #S6-02.
10. Lancet 2015; 386: 1356-61.
11. SABCS 2016, Abstract #S1-02.
12. SABCS 2016, Abstract #S4-07.
13. SABCS 2016, Abstract #P5-15-03.
14. SABCS 2016, Abstract #S3-04.
15. SABCS 2016, Abstract #S5-04.
Birgit-Kristin Pohlmann