Multiples Myelom

Die wissenschaftliche Aktivität beim Multiplen Myelom ist ungebrochen, was sich zum Beispiel darin äußert, dass bei kaum einer onkologischen Indikation in den letzten Jahren so viele Medikamente neu zugelassen wurden. Auch beim ASH-Kongress in San Diego im Dezember 2016 war das Myelom stark vertreten: Wir können hier nur eine Auswahlinteressanter Beiträge bringen.

Keine Intensivierung nach Transplantation

Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom werden bis zu einem Alter von 65 oder bei ausreichender körperlicher Fitness bis zu 70/75 Jahren nach der Induktionstherapie mit einer Hochdosis-Chemotherapie und nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation behandelt. Michele Cavo, Bologna, stellte auf dem ASH-Kongress eine europä­ische Studie vor, in der eine Therapie mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) mit der autologen Stammzelltransplantation verglichen wurde. Die autologe Blutstammzelltransplantation war bezüglich Ansprechen und progressionsfreiem Überleben der VMP-Therapie überlegen [4].
Nach Transplantation kann mit einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid behandelt werden. Die Vorteile sind durch mehrere große Studien belegt – in San Diego wurden diese durch die Ergebnisse der britischen Phase-III-Studie Myeloma XI [5], in der Lenalidomid das Risiko für Progression oder Tod sowohl bei transplantierten als auch bei nicht transplantierten Patienten um mehr als die Hälfte reduzieren konnte, bestätigt.
Den Nutzen einer Konsolidierung vor Erhaltungstherapie prüfte eine US-amerikanische Studiengruppe in der STaMINA-Studie (Stem Cell Transplantation for Multiple Myeloma Incorporat­ing Novel Agents) [6], in der 750 Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom in drei Studienarme randomisiert wurden: Die Patienten durften maximal 70 Jahre alt sein und vor höchstens zwölf Monaten mit der Therapie begonnen haben. Die Randomisierung erfolgte vor einer Hochdosistherapie mit 200 mg/m2 Melphalan und nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation. Im Anschluss an die Blutstammzelltransplantation wurde entweder mit einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder vorher entweder mit einer zweiten autologen Stammzelltransplantation oder vier Zyklen einer Kombination aus Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason (RVD) behandelt. Die Lenalidomid-Erhaltung erfolgte über minimal drei Jahre oder bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression.
Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben 38 Monate nach Randomisierung. Hier ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Armen, wie Edward Stadtmauer, Philadelphia, in der Late-Breaking Abstracts-Sitzung in San Diego berichtete: 52,2% nach alleiniger Erhaltungs­therapie, 56,5% nach zweiter Transplantation und 56,7% nach Konsolidierung mit RVD. Ähnlich verhielt es sich beim Gesamtüberleben mit Raten von 83,4%, 82% und 85,7% für die drei Arme. Patienten mit Hochrisiko-Myelom zeigten insgesamt schlechtere Ergebnisse als solche mit Standardrisiko, aber auch hier war kein Unterschied zwischen den Behandlungsarmen erkennbar.
In der Ära der Immunmodulatoren und Proteasominhibitoren – in der Initialtherapie dieser Patienten wurden zu mehr als 90% mindestens eine dieser Substanzklassen, zu mehr als 50% beide gegeben – und der verlängerten Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (deren Nutzen durch randomisierte Studien gesichert ist) bringt eine Konsolidierung post transplantationem entweder mit einer zweiten Transplantation oder mit einer Kombination der wirksamsten Medikamente also keinen Zusatznutzen, so Stadtmauers Fazit. Er empfiehlt zukünftig einen Vergleich der neuen Substanzen mit autologer Blutstammzelltransplantation und nachfolgender Lenalidomid-Erhaltungstherapie.

Primärtherapie ohne Transplantation

Rd kontinuierlich punktet weiter

Bei nicht transplantierbaren Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Mye­lom ist die kontinuierliche Therapie mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) der zeitlich auf 18 Monate begrenzten Rd-Behandlung ebenso wie dem älteren Regime aus Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) überlegen. Dies zeigte eine der größten internationalen Myelom-Studien, die First-Studie mit insgesamt 1.623 Teilnehmern [7]. In San Diego präsentierte Thierry Facon, Lille, deren finale Ergebnisse ([8], Tab. 1):
Dabei konnte die kontinuierliche Rd-Gabe sowohl gegenüber MPT als auch gegenüber dem auf 18 Monate begrenzten Rd das Risiko für Progression oder Tod um rund 30% reduzieren (HR 0,69 bzw. 0,70). Bezüglich Gesamtüberleben war der Unterschied zwischen kontinuierlichem Rd und MPT signifikant (HR 0,78; p = 0,00234), gegenüber der begrenzten Rd-Therapie war kein Unterschied erkennbar. Grund dafür kann sein, dass die meisten Patienten nach einer Progression weitere Therapien erhielten, mehr als die Hälfte von ihnen auf der Basis von Bortezomib. Die kontinuierliche Gabe von Rd bleibt damit ein Therapiestandard bei nicht transplantationsfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom, so Facon.

Rezidiviertes/refraktäres Myelom

Ixazomib besonders wirksam bei c-MYC-Expression

Der orale Proteasominhibitor Ixazomib ist in Kombination mit Rd zur Therapie von Patienten mit vorbehandeltem Multiplem Myelom zugelassen. Grundlage der Zulassung waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie TORMALINE-MM1, in der die Dreierkombination gegenüber der alleinigen Rd-Therapie bei nur geringer zusätzlicher Toxizität das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern konnte (HR 0,74; [9]). Eine Subgruppenanalyse hatte gezeigt, dass Patienten mit mehr als einer Vortherapie tendenziell stärker von der Zugabe von Ixazomib profitierten als jene mit nur einer Vorbehandlung. Ein möglicher Grund dafür scheint eine Anreicherung von Patienten mit ungünstiger Tumorgenetik zu sein, wie Allesandra di Bacco, Cambridge, Massachusetts, beim ASH-Kongress berichtete [10]:
Für 427 der insgesamt 722 Patienten (59%) standen Daten zur Expression von c-MYC in den Myelomzellen zur Verfügung. Die c-MYC-Expression wirkte sich zwar nicht auf das progressionsfreie Überleben in den beiden Therapiearmen aus, schien aber stark die Wirkung der Ixazomib-Zugabe zu beeinflussen: Bei Patienten mit hoher Expression (oberhalb des Medianwerts) war die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens hochsignifikant (HR 0,41; p = 0,00011), während bei Patienten mit niedriger Expression kein Effekt zu sehen war. Dieser Effekt war sowohl bei Patienten mit einer Vortherapie (Abb. 1A und B) als auch bei denen mit zwei oder drei Vortherapien zu erkennen (Abb. 1C und D). Bei letzteren schien die Wirkung noch stärker zu sein (HR 0,36 gegenüber HR 0,48 bei einer Vortherapie), in dieser Subgruppe war der Anteil an Tumoren mit c-MYC-Expression ebenfalls höher. Dass bei Patienten mit mehr als einer Vortherapie auch bei niedriger c-MYC-Expression ein Trend zu einem Vorteil der Ixazomib-Zugabe erkennbar ist (Abb. 1D), lässt vermuten, dass in weiter fortgeschrittenen Stadien weitere genetische Veränderungen zu einer erhöhten Sensitivität gegenüber dem Proteasominhibitor beitragen, so di Bacco.

POLLUX und CASTOR: Besonders tiefe Remissionen

Die Zugabe des CD38-Antikörpers Daratumumab zu den Standardtherapien aus sowohl Lenalidomid und Dexamethason als auch Bortezomib und Dexamethason hat in den beiden Phase-III-Studien POLLUX und CASTOR das progressionsfreie Überleben von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplem Myelom signifikant verbessert [11, 12]. Dass diese Überlegenheit des Antikörper-Arms sich auch in Subgruppen (unabhängig von der Zahl der Vor­therapien, von einer vorherigen Behandlung mit Lenalidomid, von einer Refraktärität gegenüber vorangegangenen Therapien) zeigt, konnte Philippe Moreau, Nantes, in San Diego demonstrieren [13]. Ähnliches konnte Maria-Victoria Mateos, Salamanca, bezüglich der vorangegangene Therapien und zytogenetische Risikogruppen für die CASTOR-Studie zeigen [14].
In einer gepoolten Analyse beider Studien wurde bei einem Teil der Patienten nach Erreichen einer kompletten Remission sowie drei und sechs Monate danach (POLLUX) bzw. sechs und zwölf Monate danach (CASTOR) die minimale Resterkrankung (MRD) mittels Quantifizierung des Gens für den B-Zell-Rezeptor mit einer Empfindlichkeit von 10-4, 10-5 und 10-6 bestimmt, so Hervé Avet-Loiseau, Toulouse [15]. MRD-negative Patienten hatten in beiden Studien hohe progressionsfreie Überlebensraten unabhängig davon, in welchen Behandlungsarm sie randomisiert waren. In den Daratumumab-Armen war aber bei allen drei Empfindlichkeitsstufen der Anteil der Patienten, die die entsprechende MRD-Negativität erreicht hatten, nach median 13,5 Monaten (POLLUX) bzw. 7,4 Monaten (CASTOR) um mehr als das Dreifache höher als im Kontrollarm (Tab. 2).