Lymphome: neue Antikörper, CAR-T-Zellen und zielgerichtete Kombinationen
ASH 2016
Auf die Vielzahl interessanter Neuigkeiten zu Lymphomen, die beim Kongress der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2016 vorgestellt wurden, können wir hier nur ein paar wenige Schlaglichter werfen, bei denen möglichst alle Lymphom-Subtypen berücksichtigt werden sollen. Neue Antikörper, Erhaltungstherapien und hocheffektive zelluläre Therapien sind nur einige der zukunftsweisenden Entwicklungen, mit denen wir künftig unsere Patienten hoffentlich noch wirksamer werden behandeln können.
Follikuläres Lymphom: Typ-II-CD20-Antikörper überlegen
Die Standard-Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen, symptomatischen follikulären Lymphomen ist eine Immunchemotherapie mit dem CD20-Antikörper Rituximab (R-Chemo) und eine anschließende Rituximab-Erhaltungstherapie. Damit lassen sich progressionsfreie Überlebenszeiten von median sechs bis acht und Gesamtüberlebenszeiten von median 15–20 Jahren erzielen, aber heilbar ist die Erkrankung so in aller Regel nicht. Etwa jeder dritte Patient erleidet bereits in den ersten drei Jahren ein Rezidiv, das mit einer schlechten Prognose einhergeht. In dieser Rezidivsituation hat sich der Typ-II-CD20-Antikörper Obinutuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie als wirksam und gut verträglich erwiesen. Deshalb wurde in der Phase-III-Studie GALLIUM, an der auch einige unserer deutschen Studiengruppen beteiligt waren, Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit nicht vorbehandelten indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen randomisiert gegen R-Chemo getestet; in beiden Regimes erhielten Patienten, bei denen die Induktionstherapie mindestens zu einer partiellen Remission führte, anschließend über zwei Jahre alle zwei Monate den jeweiligen Antikörper als Erhaltungstherapie.
Eingeschlossen wurden (neben 195 Patienten mit nicht chemotherapiertem Marginalzonen-Lymphom) 1.202 Patienten mit nicht vorbehandeltem follikulärem Lymphom. Als Chemotherapie konnten die behandelnden Ärzte entweder sechs Zyklen des CHOP-Regimes (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder CVP (CHOP ohne das Anthrazyklin) in jeweils acht dreiwöchigen Zyklen oder Bendamustin (in sechs vierwöchigen Zyklen) wählen. Die Interimsanalyse, die Robert Marcus, London, in der Plenarsitzung des ASH-Kongresses in San Diego vorstellen konnte [1], umfasste nur die Patienten mit follikulärem Lymphom, die zu 57% Bendamustin, zu einem Drittel CHOP und zu etwa 10% CVP erhalten hatten.
Nach median 34,5 Monaten Nachbeobachtung ergab sich beim progressionsfreien Überleben nach dem Urteil der Prüfärzte ein Vorteil für den Obinutuzumab- gegenüber dem Rituximab-Arm mit einer progressionsfreien 3-Jahres-Überlebensrate von 80% versus 73,3%; mit einer Hazard Ratio von 0,66 entspricht das einer Risikoreduktion für Progression oder Tod um etwa ein Drittel (p = 0,001). Bei zentraler Auswertung lag die Hazard Ratio bei 0,71 (p = 0,014). Der Medianwert ist noch in keinem der Arme erreicht (s. Abb. 1a), aber wenn man für den Rituximab-Arm von einem medianen progressionsfreien Überleben von sechs Jahren ausgeht, könnte man eine Verlängerung um ungefähr drei Jahre durch Obinutuzumab erwarten, so Marcus. Für alle untersuchten Subgruppen waren die Ergebnisse vergleichbar.
Zum Analyse-Zeitpunkt (Ende Januar 2016) waren im Rituximab-Arm 46 und im Obinutuzumab-Arm 35 Patienten verstorben. Das resultiert vorläufig in einer Hazard Ratio von 0,75 für das Gesamtüberleben, aber der Unterschied kann nach knapp drei Jahren beim follikulären Lymphom mit seiner geringen Progressionsgeschwindigkeit natürlich noch nicht signifikant sein (p = 0,210).
Die Häufigkeit von Toxizitäten der Grade 3–5, insbesondere Infusionsreaktionen, Zytopenien und Infektionen, war im Obinutuzumab-Arm mit 74,6% versus 67,8% etwas höher; insbesondere erscheinen rund 5% toxische Todesfälle in dem Stratum, das mit Bendamustin – unabhängig von der Art des Antikörpers – behandelt wurde, für eine so indolente Erkrankung inakzeptabel hoch. Erklären lässt sich diese hohe Letalität dadurch, dass viele der Zentren, die Bendamustin als Chemotherapie-Rückgrat wählten, mit dieser wirksamen, aber nicht ganz einfach anzuwendenden Substanz keine Erfahrung hatten. Insgesamt sprechen diese Daten sicherlich dafür, dass die Kombination aus Obinutuzumab und Chemotherapie sich in Zukunft zu einem neuen Therapiestandard beim neu diagnostizierten follikulären Lymphom entwickeln wird.
Von mehr als der Hälfte der Patienten konnte während und nach Ende der Induktionstherapie zentral im Labor der Universität Kiel die minimale Resterkrankung (MRD) bestimmt werden; eine exploratorische Analyse präsentierte Christiane Pott, Kiel, in San Diego [2]: Dabei erwies sich der MRD-Status nach Induktionsende als prognostisch für das progressionsfreie Überleben (Abb. 1b). Der Anteil der MRD-negativen Patienten war im Obinutuzumab-Arm signifikant höher als im Rituximab-Arm, und zwar sowohl während der Induktionsbehandlung im peripheren Blut (94,3% vs. 88,9%; p = 0,013) als auch am Ende der Induktion in peripherem Blut und/oder Knochenmark (92% vs. 84,9%; p = 0,0041). Offenbar, so Frau Pott, führt der Typ-II-Antikörper zu einer effektiveren und schnelleren Zerstörung der Tumorzellen als Rituximab.
Mantelzell-Lymphom:
Rituximab-Erhaltung auch bei jungen Patienten
Das Mantelzell-Lymphom ist ebenso wie das follikuläre Lymphom nicht heilbar und außerdem erheblich aggressiver. Mit jedem weiteren Rezidiv nimmt die progressionsfreie Zeit ab, sodass wir dringend auf der Suche nach wirksameren Therapien sind. Bei älteren Patienten, die nicht mehr für eine Stammzelltransplantation infrage kommen, konnten wir mit dem Europäischen Mantelzelllymphom-Netzwerk eine Erhaltungstherapie mit Rituximab nach der Rituximab-haltigen Immunchemotherapie als lebensverlängernden Standard etablieren [3]. Die Kollegen in der französischen LYSA- und der belgischen GOELAMS-Studiengruppe haben dieses Konzept der Erhaltungstherapie nun erstmals auch bei den jüngeren, fitten Patienten erprobt, die gewöhnlich mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation behandelt werden.
Nachdem bereits in der Interimsanalyse beim ASH-Kongress vor zwei Jahren ein Trend hin zu einem längeren ereignis- und progressionsfreien Überleben zugunsten der Erhaltungstherapie erkennbar gewesen war [4], konnte Steven Le Gouill, Nantes, nun in San Diego die finale Auswertung einschließlich der Gesamtüberlebensdaten präsentieren [5]: Wie er berichtete, hatten die 290 eingeschlossenen Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzell-Lymphom zunächst eine Immunchemotherapie mit vier Zyklen R-DHAP (Rituximab, Dexamethason, hochdosiertes Cytarabin und ein Platinsalz) und anschließend eine BEAM-Hochdosis-Behandlung mit nachfolgender Stammzelltransplantation erhalten. Wer nach R-DHAP nicht wenigstens in einer partiellen Remission war, konnte vor der Hochdosistherapie noch vier Zyklen R-CHOP-14 bekommen. 257 der 290 Patienten konnten danach transplantiert werden, und 240 von ihnen wurden schließlich randomisiert, eine Rituximab-Erhaltung (375 mg/m2 alle zwei Monate über drei Jahre) zu erhalten oder nur weiterbeobachtet zu werden.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 50,2 Monaten nach Randomisierung sind die Medianwerte der zeitabhängigen Parameter noch nicht erreicht. Ausweislich der 4-Jahres-Raten sowohl für ereignis- und progressionsfreies als auch für das Gesamtüberleben zeigt sich die Erhaltungstherapie jedoch deutlich überlegen: Beim ereignisfreien Überleben als primärem Endpunkt waren nach vier Jahren noch 78,9% der Patienten im Verum-, aber nur 61,4% derer im Kontrollarm ohne Ereignis, was einer Risikoreduktion um mehr als die Hälfte entspricht (HR 0,457; p = 0,0016). Ähnlich waren die Verhältnisse beim progressionsfreien (82,2% vs. 64,6%; HR 0,4; p = 0,0007) und beim Gesamtüberleben (88,7% vs. 81,4%; HR 0,5; p = 0,0454).
Damit konnte zum ersten Mal eine statistisch signifikante Überlegenheit einer Rituximab-Erhaltungstherapie bei jüngeren Patienten mit Mantelzell-Lymphom nach der Initialtherapie mit Hochdosischemotherapie und Stammzelltransplantation gezeigt werden, die sich nicht nur auf ereignisfreies und progressionsfreies Überleben erstreckt, sondern bereits nach vier Jahren auch für das Gesamtüberleben nachweisbar ist. Letzteres bedeutet, dass ein Verzicht auf die Erhaltungstherapie durch spätere therapeutische Maßnahmen offenbar nicht mehr aufzuholen ist. Damit stellt die Hochdosistherapie mit nachfolgender Rituximab-Erhaltung ganz klar den neuen Behandlungsstandard für die jüngeren Patienten dar.
CAR-T-Zellen: hochwirksam auch bei aggressiven Lymphomen
Wenn Patienten mit einem aggressiven Non-Hodgkin-Lymphom einmal refraktär gegen alle verfügbaren Therapien sind, liegt ihre mediane Überlebenszeit einer kürzlich gezeigten Metaanalyse zufolge bei lediglich 6,6 Monaten [8]. Eine neue zelluläre Therapieform, die in den letzten Jahren Hoffnung für wirklich „hoffnungslose“ Fälle von hämatologischen Erkrankungen aufkommen lässt, sind autologe T-Lymphozyten, die gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet und dem Patienten dann wieder infundiert werden (CAR-T-Zellen). Bei der pädiatrischen akuten lymphatischen Leukämie (ALL) sind mit gegen das CD19-Antigen gerichteten derartigen Zellen spektakuläre Erfolge erzielt worden, und hier läuft derzeit gerade die erste Zulassungsstudie. Wie bei allen B-Zell-Neoplasien findet sich auch auf DLBCL-Zellen CD19, was für eine US-amerikanische Studiengruppe Anlass war, in 22 Zentren Patienten in zwei Kohorten der Phase-I/II-Studie ZUMA-1 einzuschließen: Kohorte 1 umfasste Patienten mit refraktärem DLBCL, in Kohorte 2 wurden solche mit primärem mediastinalem B-Zell-Lymphom oder transformiertem follikulärem Lymphom behandelt [9].
In der DLBCL-Kohorte waren 73, in der zweiten Kohorte 20 Patienten auswertbar, so Sattva Neelapu, Houston, in der Late-Breaking Abstracts-Sitzung beim ASH-Kongress. Mit einer Gesamtansprechrate von 79% innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung wurde der primäre Endpunkt erreicht, für den aufgrund historischer Erfahrungen ein Wert von 20% übertroffen werden sollte (p < 0,0001); 52% dieser Patienten zeigten sogar eine komplette Remission, die nach drei Monaten noch bei 39% anhielt. Eine detailliertere Analyse der Kohorte 2 [10] zeigte eine initiale Ansprechrate von 91% mit 73% Komplettremissionen; nach drei Monaten lagen beide Raten noch bei 64%. Die CAR-T-Zellen zeigten innerhalb von 14 Tagen nach der Infusion eine Expansion, und deren maximales Ausmaß korrelierte mit einer anhaltenden Komplettremission nach drei Monaten (p = 0,008).
Die Behandlung ist nicht ohne Nebenwirkungen: Bei 92% der Patienten traten Toxizitäten vom Grad 3 oder höher auf, darunter in 13% der Fälle ein Zytokin-Release-Syndrom und bei 29% neurologische Nebenwirkungen. Diese beiden Formen von Toxizität waren allgemein reversibel, es gab keinen Fall von Hirnödem, aber drei der Patienten verstarben unter der Therapie, zwei davon im Kontext eines Zytokin-Release-Syndroms.
Die Resultate harmonieren gut mit denen früherer, kleinerer Studien, in denen Komplettremissionen bei 43–47% der Patienten über mindestens ein Jahr angehalten hatten [z. B. 11, 12]. Bemerkenswert ist neben diesen Ergebnissen, so Neelapu, dass zum einen bei 99% aller Patienten die CAR-T-Zellen innerhalb von 17 Tagen angefertigt werden konnten und dass zum anderen das Nebenwirkungsmanagement in den 22 beteiligten Zentren effektiv war, obwohl die meisten davon zuvor keine praktische Erfahrung bezüglich einer Behandlung mit CAR-T-Zellen hatten. Das lässt hoffen, dass die Einführung solcher hocheffektiven Therapien, sofern sie erst einmal zugelassen sind, keine größeren Probleme bereiten wird.
Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome: EPOCH-R endgültig aus dem Rennen
Beim diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die Immunchemotherapie mit Rituximab und einem CHOP-Regime weltweit der akzeptierte Standard. Bereits in der Prä-Rituximab-Ära wurden intensivere Chemotherapie-Protokolle getestet, ohne dass sich dadurch eine Verlängerung des Überlebens hätte zeigen lassen. Trotzdem tauchen solche Konzepte immer wieder auf: Beispielsweise hatte in einer multizentrischen Phase-II-Studie dosisadaptiertes EPOCH-R (DA-EPOCH-R, d. h. R-CHOP ergänzt um Etoposid) mit einer progressionsfreien 4-Jahres-Überlebensrate von 81% beeindruckt [6] und wurde deshalb in der Phase-III-Studie 50503 der CALGB/Alliance randomisiert mit R-CHOP verglichen [7].
Wie Nancy Bartlett, St. Louis, in San Diego berichtete, wurden insgesamt 524 Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL des Stadiums II–IV eingeschlossen. DA-EPOCH-R war insgesamt toxischer – nicht überraschend bei der höheren Dosisintensität des Protokolls, die auch mehr Patienten daran hinderte, die Therapie komplett zu beenden – führte aber nicht zu mehr therapiebedingten Todesfällen. Allerdings war auch kein Unterschied zwischen beiden Armen zu erkennen, was ereignisfreies und Gesamtüberleben betraf. Die Kollegen wollen zwar noch zusätzliche Analysen durchführen, bei denen unter anderem genetisch definierte Subgruppen untersucht werden sollen (v. a. BCG- und ABC-Subtyp), aber nach menschlichem Ermessen wird EPOCH-R in dieser Indikation künftig keine Rolle mehr spielen. Im Übrigen zeigen diese Resultate einmal mehr die Bedeutung sorgfältig durchgeführter randomisierter Studien, durch die leider manchmal durch Phase-II-Daten geweckte Hoffnungen enttäuscht werden.
CLL: Dreierkombination aus den derzeit wirksamsten Substanzen
Bei der chronischen lymphatischen Leukämie setzt sich die Einführung neuer Therapieprinzipien unvermindert fort. Nach dem Typ-II-CD20-Antikörper Obinutuzumab und den beiden Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs Ibrutinib und Idelalisib wurde soeben der Bcl-2-Inhibitor Venetoclax (vorerst bei Patienten mit 17p-Deletion oder solchen, die keine der genannten Inhibitoren erhalten können) zugelassen. Ibrutinib führt zu Remissionen bei einem Großteil der behandelten Patienten, und Obinutuzumab und Venetoclax induzieren gar hohe Raten an MRD-Negativität. Kollegen an der Ohio State University wollten untersuchen, ob eine Kombination aller drei Substanzen besonders viele tiefe Remissionen erzeugen kann, und begannen in einer Phase-Ib/II-Studie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL zunächst mit einer vorsichtigen Aufdosierung [13]: Im ersten 4-Wochen-Zyklus wurde nur Obinutuzumab gegeben, im zweiten Zyklus folgte Ibrutinib, und ab dem dritten Zyklus wurde Venetoclax von 100 über 200 auf 400 mg/d aufdosiert.
Es wurden bei den ersten zwölf bisher behandelten Patienten keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, hämatologische Grad-3/4-Nebenwirkungen waren selten und gut handhabbar, so Jeffrey Jones, Columbus. Nach dem achten Zyklus (die Gabe von Obinutuzumab war hier schon beendet) hatten alle Patienten angesprochen, sieben von zehn waren im peripheren Blut und vier von zehn im Knochenmark MRD-negativ. Diese Resultate mit der derzeit mutmaßlich wirksamsten Kombinationstherapie für die CLL sind sehr ermutigend, wenngleich man abwarten muss, wie lange die Remissionen anhalten werden. Derzeit ist die Rekrutierung für zwei parallele Kohorten für die Phase II (jeweils 25 Patienten mit rezidivierter/refraktärer bzw. unbehandelter CLL) beinahe abgeschlossen, so Jones.
Hodgkin-Lymphom:
Immuntoxin und Checkpoint-Inhibitor kombiniert
Beim Hodgkin-Lymphom hat es in den letzten Jahren eine Reihe von interessanten Entwicklungen gegeben: In fortgeschrittenen Fällen haben Patienten mit dem gegen das CD30-Antigen gerichteten Antikörper-Zytostatikum-Konjugat Brentuximab Vedotin eine neue Möglichkeit erhalten, und bei Versagen des Immuntoxins kann mittlerweile der Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab gegeben werden, der die Lymphomzellen für das Immunsystem wieder sichtbar macht. Dass zwei so hochwirksame und relativ gut verträgliche Medikamente mit völlig unterschiedlichen Wirkmechanismen möglicherweise synergistische Effekte zeigen könnten, die mit höheren Komplettremissionsraten mehr Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom für eine autologe Stammzelltransplantation qualifizieren und damit die Überlebenszeiten positiv beeinflussen könnten, ist ein naheliegender Gedanke, den amerikanische Kollegen in einer Phase-I/II-Studie überprüfen [14].
Patienten mit nach einer Initialtherapie rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom erhielten bis zu vier dreiwöchige Zyklen, in denen jedes der beiden Medikamente jeweils einmal gegeben wurde. Von 42 auswertbaren Patienten, so Alex Herrera, Duarte, haben zwei Drittel die Therapie beendet, während 29% zum Auswertungszeitpunkt noch behandelt wurden. Bei neun Patienten (21%) konnte bisher eine Transplantation gestartet werden.
Die Gesamtansprechrate fiel mit 90%, davon 62% durch Positronenemissions-Tomografie gesicherte Komplettremissionen, beeindruckend aus. Zwar zeigten 38% der Patienten Infusionsreaktionen, aber insgesamt ist das Sicherheitsprofil handhabbar, und es waren keine Dosisreduktionen oder gar Therapieabbrüche aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich, so Herrera. Analysen zahlreicher Biomarker belegen, dass es offenbar keinen Antagonismus zwischen Brentuximab Vedotin und Nivolumab gibt, dass aber unter dem Immuntoxin eine Abnahme regulatorischer T-Lymphozyten auftritt, die für die Suppression einer Anti-Tumor-Immunantwort mitverantwortlich gemacht werden. Insgesamt handelt es sich um ein vielversprechendes Konzept, das zweifellos weiterverfolgt werden sollte, zumal es sich erstmals um eine Chemotherapie-freie Kombination handelt.
Primäre ZNS-Lymphome: MATRix ist der neue Standard
Primäre ZNS-Lymphome hatten bis vor Kurzem keine gute Prognose. Eine Wende bedeutete hier die randomisierte Phase-II-Studie IELSG-32 der International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG), in der in einem anspruchsvollen Design mit zweifacher Randomisierung bei insgesamt 227 Patienten mit primären ZNS-Lymphomen im Alter von höchstens 70 Jahren zwei Fragen bearbeitet wurden:
• Bei der Induktionstherapie, die früher vor allem aus hochdosiertem Methotrexat und Cytarabin bestand, konnte die Studie ein Protokoll als neuen Standard etablieren, der zusätzlich noch Thiotepa und Rituximab enthält (MATRix). Zusätzlich zu früheren Auswertungen konnte Andrés Ferreri, Mailand, nun beim ASH-Kongress zeigen, dass vier Zyklen dieses Regimes auch gegenüber der Kombination aus Methotrexat, Cytarabin und Rituximab einen signifikanten Vorteil nicht nur beim progressionsfreien, sondern auch beim Gesamtüberleben bieten (HR 0,63; p = 0,049; [15]).
• Die zweite Randomisierung betraf die Konsolidierungstherapie: Hier wurde bei Patienten, die nach der Induktion mindestens eine Krankheitsstabilisierung erreicht hatten, die bislang gebräuchliche Ganzhirnbestrahlung mit einer Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation verglichen. Beide Behandlungsoptionen waren onkologisch gleich wirksam: Die Komplettremissionsrate wurde durch die Radiotherapie von 54% nach der Induktionstherapie auf 95% angehoben, durch die Transplantation von 53% auf 93%. Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag in beiden Armen mit rund 70% erfreulich hoch. Die hämatologische Toxizität war erwartungsgemäß im Arm mit der Transplantation höher, und es waren hier zwei toxische Todesfälle (beide durch Infektionen) aufgetreten. Für eine Entscheidung über eine der beiden Optionen dürfte aber maßgebend sein, dass nach Ganzhirnbestrahlung häufig eine kognitive Beeinträchtigung droht. Bislang zeigt die neuropsychologische Testung nach median 40 Monaten eine signifikante Beeinträchtigung von Aufmerksamkeit und exekutiven Funktionen und einen nicht signifikanten Trend zu Einschränkungen der Gedächtnisfunktionen im Bestrahlungs- gegenüber einer Verbesserung der Funktionen im Transplantations-Arm. Sprache und Lebensqualität hatten sich in beiden Gruppen signifikant gebessert. Da die Entwicklung kognitiver Schäden nach einer Hirnbestrahlung Zeit benötigt, wird es noch einige Jahre dauern, bevor man definitive Aussagen über Unterschiede machen kann.
Die laufende multizentrische Studie MATRix der IELSG zu primären ZNS-Lymphomen untersucht randomisiert die Frage, ob zur Konsolidierung nach der MATRix-Induktionstherapie die Stammzelltransplantation unabdingbar ist oder ob sich vergleichbare Ergebnisse auch mit einer nicht-myeloablativen Konsolidierungsbehandlung aus zwei Zyklen R-DeVIC (Rituximab, Dexamethason, Etoposid, Ifosfamid, Carboplatin) erreichen lassen [16].
Literatur
1. Marcus RE et al. ASH 2016, Abstract #6.
2. Pott C et al. ASH 2016, Abstract #613.
3. Kluin-Nelemans HC et al. N Engl J Med 2012; 367: 520-531.
4. Le Gouill S et al. ASH 2014, Abstract #146.
5. Le Gouill S et al. ASH 2016, Abstract #145.
6. Wilson WH et al. Haematologica 2012; 97: 758-65.
7. Wilson WH et al. ASH 2016, Abstract #469.
8. Crump M et al. ASCO 2016; Abstract #7516.
9. Neelapu SS et al. ASH 2016, Abstract LBA-6.
10. Neelapu SS et al. ASH 2016, Abstract #998.
11. Kochenderfer J et al. ASCO 2016, Abstract #LBA3010.
12. Locke FL et al. Mol Ther [in press].
13. Jones JA et al. ASH 2016, Abstract #639.
14. Herrera AF et al. ASH 2016, Abstract #1105.
15. Ferreri AJM et al. ASH 2016, Abstract #511.
16. ClincalTrials NCT02531841.
Prof. Dr. med. Martin Dreyling
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Medizinische Klinik und Poliklinik II
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