WCCS/EADO 2016: Umgang mit neuen Therapieoptionen bleibt eine Herausforderung

Die Autoren schlossen aus den Ergebnissen, dass eine signifikante Korrelation zwischen Lebermetastasierung sowie vorangegangener Ipilimumab-Applikation einerseits mit einem geringeren Ansprechen auf die Anti-PD1-Therapie andererseits besteht. Das Vorhandensein von Lungenmetastasen war mit einem verbesserten Ansprechen korreliert. Damit ist ein wichtiger Parameter gegeben, der in die Biomarker-Analyse hineinspielt. Des Weiteren sollten mehr klinische Faktoren und Biomarker mit Hinblick auf das Ansprechen untersucht werden, wie zum Beispiel die Mikroumgebung des Tumors, so die Autoren.

Frühe Therapie gegen Mikrometastasen im Hirn

Die Prävention von Hirnmetastasen sei möglicherweise die erfolgversprechende Strategie bei bestehender symptomatischer Metastasierung, sagte Anna Sophie Berghoff, Heidelberg/Wien. Sie beschäftigt sich mit der Identifizierung von Zielstrukturen bei der Entwicklung von Hirnmetastasen. Dazu entwickelte ihre Arbeitsgruppe ein Mausmodell, das es erlaubt, Tumorzellen und Blutgefäße in vivo zu beobachten. So wurde entdeckt, dass die Angiogenese essenziell für die Entwicklung von Hirnmetastasen des Lungenkarzinoms, nicht aber für die Entwicklung von Hirnmetastasen beim Melanom ist. Die Melanomzellen lagern sich laut ihren Beobachtungen peripher um die Blutgefäße an, induzierten aber nicht unbedingt eine Neubildung von Gefäßen.

Somit sei beim Bronchialkarzinom im Gegensatz zum Melanom die Angiogenese ein potenzielles Ziel. Beim Melanom zeigte die Arbeitsgruppe, dass die Permeabilität der Mikrogefäße der Hirnmetastasen unterschiedlich ist und in einem unterschiedlichen Wachstum der Metastasen, aber auch in verschieden starker Wirksamkeit systemischer Therapien resultiert [5]. Ist die Blut-Hirn-Schranke bei Metastasierung intakt, so wird ein Ansprechen nur mit systemischen Therapien erreicht, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Bezüglich des Wachstumsmusters zeigen Hirnmetastasen mit permeabler Blut-Hirn-Schranke ein schnelleres, rundliches Wachstumsmuster um Blutgefäße herum, während Hirnmetastasen mit nicht-permeabler Blut-Hirn-Schranke eher ein langsameres, diffuses Wachstum zeigen. Mit einem die Bluthirnschanke passierenden mTOR-Inhibitor wurde das Wachstum von Makrometastasen aus einer nicht-permeablen Hirnmetastase reduziert, Mikrometastasen entwickelten sich komplett zurück. Ein früher Einsatz von zielgerichteten Therapien könne somit zur kompletten Remission von Hirnmetastasen und schlafenden Melanomzellen führen, so Berghoff.

In-vivo-Untersuchungen zur Rolle der Mikroglia im Verlauf der Entstehung von Hirnmetastasen zeigten zwei verschiedene Muster der Interaktion mit Hirnmetastasen-Zellen: Kam es im Mausmodell zur dichten Akkumulation von Mikroglia um die Metastasenzellen, so wurde der Tumor reduziert und die Maus überlebte, während sich Tumoren ohne Kontakt mit der Mikroglia weiterentwickelten und die Tiere töteten. Möglicherweise könnten CSF1R- oder CCL5-Inhibitoren die Aktivität der Mikroglia positiv beeinflussen, spekulierte Berghoff. Die nächsten Ziele der Arbeitsgruppe seien klinische Studien, um die präventiven Strategien zu bestätigen.

Medikamentöse Behandlung von Hirnmetastasen

Matthias Preusser, Wien, ging auf die neuen zielgerichteten und Immuntherapien und ihren Einfluss auf die Hirnmetastasierung ein. Sowohl die zielgerichtete als auch die Immuntherapie zeigt Aktivität bei unbehandelten Hirnmetastasen. Mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib wurde in einer Phase-I-Studie mit 156 Melanom-Patienten eine Reduktion der Läsionen bei neun von zehn Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen beobachtet [6]. Eine hohe PD-L1-Expression von Hirnmetastasen bei Melanom-Patienten und das Vorhandensein von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten deutet auch auf den Nutzen von PD1-Checkpoint-Inhibitoren hin [7], was sich in einer Phase-II-Studie mit Pembrolizumab bestätigte [8]: 22% der 18 eingeschlossenen Melanom-Patienten zeigten ein partielles Ansprechen der unbehandelten Hirnmetastasen, welches bislang anhält. Eine optimale Kombination oder Sequenz der neuen und bestehender Therapien sei allerdings auch in Bezug auf die Hirnmetastasierung unklar, bemerkte Preusser. Um die Hirnmetastasierung frühzeitiger dia­gnostizieren und den Verlauf der Mutationen unter Therapie verfolgen zu können, sei die Untersuchung der zellfreien DNA in der zerebrospinalen Flüssigkeit auf genetische Alterationen möglicherweise hilfreich [9]. Sie gebe auch Hinweise für die personalisierte Medizin der Hirnmetastasen.

Früher und adjuvanter Therapieeinsatz in der Melanomtherapie

Für den langfristigen Therapieerfolg scheinen – zumindest teilweise – die gleichen Biomarker für zielgerichtete wie Immuntherapien Anwendung zu finden, bemerkte Blank. Ein früher Einsatz in der metastasierten Situation scheine den Erfolg beider Therapiestrategien zu verbessern und die Kombination verhindere möglicherweise die Entwicklung einiger langfristig erworbener Resistenzen. Mit Interferon-alpha (IFN-α) und Ipilimumab konnte auch in der adjuvanten Therapie von Hochrisiko-Patienten ein signifikanter und dauerhafter Therapieerfolg erzielt werden, so John Kirkwood, Pittsburgh. Allerdings beschränke sich der Erfolg auf etwa ein Drittel der Patienten, sodass mithilfe der Kombination mit Anti-PD1-Therapien oder zielgerichteten Therapien eine Optimierung der adjuvanten Therapie angestrebt werde. 

Um zu prüfen, ob die Ergebnisse der adjuvanten Behandlung auch auf die neoadjuvante Situation übertragbar sind, wurden in einer Phase-II-Studie Melanom-Patienten mit entweder 3 mg/kg oder 10 mg/kg Ipilimumab, jeweils in Kombination mit Hochdosis-IFN-α2b behandelt [10]. Ein Ansprechen wurde bei 36% der Patienten gesehen. Mit der höheren Dosierung von Ipilimumab wurde häufiger ein präoperatives Ansprechen erreicht, allerdings traten auch Nebenwirkungen vom Grad 3/4 häufiger auf. Die nächste Aufgabe sei es, so Kirkwood zur (neo-)adjuvanten Therapie, Biomarker für die Patientenselektion zu identifizieren und biologisch sinnvolle Studien aufzulegen. Die PD1-Blockade sei beispielsweise am wirksamsten bei inflam­matorischen Tumoren. Daher werde in diesem Setting eine neoadjuvante Studie mit Pembrolizumab plus Hochdosis-Interferon durchgeführt [11]. 

Prävention von Hautkrebs nicht vergessen

Etwa 90% der kutanen Melanome und des hellen Hautkrebses werden durch UV-Bestrahlung verursacht. Dabei ist das Sonnenbaden die gefährlichste Art der UV-Exposition. Sonnenbrände führen zu Mutationen. Schwer beschädigte Keratinozyten gehen in die Apoptose, geschädigte Melanozyten können überleben. Ein intensiver Sonnenschutz führte laut einer australischen Studie folgerichtig zu einer Reduzierung der Plattenepithelkarzinome der Haut [12]. Eine Studie mit 1.812 Kindergarten-Kindern zeigte allerdings auch eine vermehrte Entwicklung von melanozytären Nävi, wenn Kinder keinen Sonnenbrand hatten und nur einer moderaten UV-Strahlung ausgesetzt waren [13]. Als Risikofaktoren wurden die Tage der Sommerferien und Outdoor-Aktivitäten identifiziert. Vorangegangene Sonnenbrände und geringerer Sonnenschutzfaktor waren in dieser Untersuchung keine unabhängigen Risikofaktoren. Einen Schutz vor Hautkrebs bot vor allem eine angemessen lange Kleidung [14]. „Wir müssen eine klare Botschaft zur effektiven Prävention von Hautkrebs verbreiten“, betonte Garbe: „Sonnencreme hilft gegen Sonnenbrand, aber nicht gegen Hautkrebs! Die Bräunung der Haut ist ein Zeichen für Mutationen!“ Die Entwicklungen bezüglich der Operation und der medikamentösen Behandlung von Hautkrebs seien wichtig und bemerkenswert. Ein vorrangiger Fokus sollte in der Zukunft aber auf der Prävention von Hautkrebserkrankungen liegen.

Ine Schmale