Vorbehandeltes mCRC: Neues Nukleosidanalogon verfügbar
Bei der Wahl des Therapiealgorithmus steht beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) mittlerweile die molekulare Pathologie des Tumors im Vordergrund, so Volker Heinemann, München. Basis der Therapie ist immer eine Kombinationschemotherapie; bei Tumoren mit RAS-Wildtyp zeigen Vergleichsstudien, dass zusätzlich eine initiale Therapie mit Antikörpern gegen den Rezeptor für epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR) der antiangiogenen Primärtherapie überlegen ist. Eine Mutation im BRAF-Gen, die ungefähr jeder zehnte Tumor aufweist, ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert, und die therapeutischen Konsequenzen sind hier noch nicht klar definiert. Als neue, in Zukunft möglicherweise die Therapie mitbestimmende Faktoren kamen in jüngster Zeit außerdem die Tumorlokalisation (rechts- versus linksseitig) und der Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität hinzu, so Heinemann. Letzteres wird in Zukunft vermutlich eine Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren nach sich ziehen.
Für Patienten, die alle verfügbaren Standardtherapien bereits erhalten haben oder diese nicht vertragen (Chemotherapien auf Basis von Fluoropyrimidinen, Oxaliplatin und Irinotecan sowie Antikörper gegen EGFR und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)), gibt es jetzt mit Trifluridin/Tipiracil (Lonsurf®, Forschungsname TAS-102) eine neue Option, so Meinolf Karthaus, München. Das Medikament besteht aus einem Thymidin-Analogon (Trifluridin) in Kombination mit einem Inhibitor der Thymidin-Phosphorylase (Tipiracil-Hydrochlorid). Trifluridin wird in den Krebszellen durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und unmittelbar in die DNA eingebaut, deren Synthese dadurch unterbrochen wird. Die Kombination mit Tipiracil verhindert die rasche Dephosphorylierung der aktiven Substanz. Trifluridin/Tipiracil ist in vitro auch in Tumorzellen aktiv, die gegen 5-Fluorouracil resistent sind.
Die Zulassung in der Europäischen Union geht auf die Ergebnisse der Phase-III-Studie RECOURSE (REfractory COloREctal Cancer Study) zurück, in der 800 Patienten im Verhältnis 2 : 1 randomisiert wurden, zusätzlich zu Best Supportive Care entweder Trifluridin/Tipiracil (35 mg/m2 zweimal täglich oral an den Tagen 1–5 und 8–12 alle vier Wochen oder Placebo zu erhalten. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, und hier war die aktive Therapie mit median 7,1 versus 5,3 Monaten signifikant überlegen (HR 0,68; p < 0,0001; Abb. 1; [1]). In einer aktualisierten Auswertung, die Anfang 2016 beim ASCO-GI-Kongress gezeigt wurde, betrug der Unterschied mit 7,2 versus 5,2 Monaten exakt zwei Monate (HR 0,69; [2]). In der Subgruppenanalyse war der Vorteil der aktiven Therapie konsistent für alle untersuchten Subgruppen zu sehen.
Beim progressionsfreien Überleben waren die Medianwerte mit 2,0 versus 1,7 Monaten nicht wesentlich verschieden, insgesamt zeigten die Kurven aber einen so divergenten Verlauf, dass der Vorteil für Trifluridin/Tipiracil mit einer Hazard Ratio von 0,48 hier ebenfalls hochsignifikant ausfiel (p < 0,0001). Auch hier profitierten sämtlich untersuchten Subgruppen von der Therapie.
Die häufigsten Nebenwirkungen unter der aktiven Therapie waren gastrointestinaler und hämatologischer Natur, aber der Anteil von Ereignissen vom Schweregrad 3 oder höher lag im niedrigen einstelligen Prozentbereich und unterschied sich nicht zwischen aktiver Therapie und Placebo. Die gute Verträglichkeit zusammen mit der Wirksamkeit der Therapie hatte auch zur Folge, dass eine Verschlechterung des ECOG-Performancestatus auf einen Wert von 2 oder höher im Verumarm signifikant langsamer eintrat (nach median 5,7 versus 4,0 Monaten; HR 0,66; p < 0,0001); die Patienten durften bei Einschluss in die Studie einen ECOG-Status von höchstens 1 haben.
Trifluridin/Tipiracil zeigt also eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung von Gesamt- und progressionsfreiem Überleben bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, bei denen alle Standardtherapien ausgeschöpft worden sind, so Karthaus.
Josef Gulden
Literatur
1. Mayer RJ et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1909-19.
2. Mayer RJ et al. TAS-102 versus placebo plus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: Final survival results of the phase III RECOURSE trial. J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl 4, ASCO-GI 2016, Abstract #634).