ALK-positives NSCLC: ALK-Inhibitor in Erstlinie der Chemotherapie überlegen

Der ALK-Inhibitor Crizotinib war als erste Substanz seiner Klasse zur Therapie von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) mit einer Translokation zugelassen, an der das Gen für die anaplastische Lymphomkinase (ALK) beteiligt ist. Diese Zulassung, die zunächst nur für die Zweitlinientherapie galt, wurde im November 2015 von der Europäischen Kommission auf die Erstlinientherapie erweitert.

Das EML4-ALK-Fusionsprotein, das aufgrund dieser Inversion entsteht, fördert die Proliferation der betroffenen Tumorzellen und hemmt zugleich ihre Apoptose. Wie bei allen NSCLC-Erkrankungen, bei denen sich eine medikamentös angreifbare Treibermutation identifizieren lässt, kann die Behandlung solcher Patienten mit zielgerichteten Medikamenten das Überleben der betroffenen Patienten signifikant verlängern, so PD Dr. Thomas Wehler, Homburg/Saar – das zeigen Daten des Lung Cancer Mutation Consortium [1]. Die Zulassungserweiterung für Crizotinib (Xalkori®) beruht auf den Daten der Phase-III-Studie PROFILE 1014 [2]: Darin waren 343 Patienten mit nicht vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem NSCLC mit ALK-Translokation randomisiert worden, als First-line-Therapie entweder die bisherige Standard-Chemotherapie aus Pemetrexed und Cis­platin oder Crizotinib (zweimal 250 mg/d) zu erhalten.
Der ALK-Inhibitor war bereits bei der objektiven Ansprechrate signifikant überlegen (74% vs. 45%; p < 0,001); die Zeit bis zum Ansprechen war unter Crizotinib nur halb so lang wie unter der Chemotherapie (1,4 vs. 2,8 Monate), die Dauer der Remission dafür mehr als doppelt so lang (11,3 vs. 5,3 Monate). Insbesondere aber war Crizotinib beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben, der von unabhängigen radiologischen Gutachtern zentral bestimmt wurde, mit median 10,9 gegenüber 7,0 Monaten hochsignifikant überlegen (Hazard Ratio 0,45; p < 0,0001). Dieser Vorteil war bei allen untersuchten Subgruppen zu sehen, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Raucherstatus, Performancestatus etc. Beim Gesamtüberleben zeigte sich bisher kein Unterschied zwischen den beiden Armen; ein Grund dafür ist vermutlich, so Wehler, dass Patienten im Chemotherapie-Arm bei Progression eine Cross-over-Option zu Crizotinib hatten.
Im EORTC QLQ-C30-Fragebogen besserten sich sämtliche Lebensqualitäts-Parameter unter Crizotinib signifikant stärker als unter der Chemotherapie, während bei nahezu allen Klassen von Symptomen ein stärkerer Rückgang zu verzeichnen war. Crizotinib, so Wehler, ist damit neuer Therapiestandard für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC, insbesondere wegen der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens um median fast vier Monate. Damit wird es immer wichtiger, dass jedes neu diagnostizierte NSCLC auf das Vorliegen von Treibermutationen getestet wird, für die es zielgerichtete Medikamente gibt; andernfalls können die betroffenen Patienten nicht in den Genuss dieser wirksamen Therapien kommen.

Josef Gulden

Literatur
1. Kris MG et al. J Am Med Ass 2014; 311: 1998-2006.
2. Solomon BJ et al. N Engl J Med 2014; 371: 2167-77.

 

Fachpresseveranstaltung „Erstlinienzulassung für Xalkori® (Crizotinib) eröffnet neue Perspektiven für Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC“ im Rahmen des 32. Deutschen Krebskongresses am 26.2.2016 in Berlin, veranstaltet von Pfizer Oncology, Berlin.