Weiterentwicklung von Inhibitoren beim ALK- positiven NSCLC

Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) hat sich die therapeutische Landschaft in den letzten Jahren deutlich belebt: Neben Tyrosinkinase­inhibitoren mit verschiedenen Zielmolekülen sind hier Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren auf dem Vormarsch. Eine Erfolgsgeschichte für Patienten, deren Tumoren ein Rearrangement des Gens für die anaplastische Lymphomkinase (ALK) aufweisen, war die Entwicklung spezifischer ALK-Inhibitoren, so Prof. Frank Griesinger, Oldenburg. Wichtig sei zunächst einmal, jeden derartigen Tumor gleich zu Beginn auf Mutationen – u. a. des ALK-Gens – zu testen, weil diese Patienten von den spezifischen Therapien deutlich stärker profitieren als von einer herkömmlichen Chemotherapie. Spricht ein ALK-positives NSCLC auf die Erstlinientherapie mit dem Inhibitor Crizotinib nicht mehr an, hat sich der Zweitgenerations-ALK-Hemmer Ceritinib (Zykadia®, verfügbar in Deutschland seit Juli 2015) in mehreren Phase-II-Studien einer Chemotherapie als deutlich überlegen erwiesen.
Das Ansprechen auf Ceritinib war sowohl bei systemischem Krankheitsverlauf als auch bei Hirnmetastasen zu sehen. Deshalb wird Ceritinib in einer fünfarmigen Phase-II-Studie (ASCEND-7) nun speziell in dieser Patienten-Kohorte erprobt: Eingeschlossen werden Patienten mit oder ohne vorherige Behandlung mit einem ALK-Inhibitor, mit oder ohne vorherige Hirnbestrahlung und außerdem solche mit leptomeningealer Metastasierung.
Da die Pharmakokinetik von Ceritinib durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verändert zu werden scheint, wird derzeit die Einnahme im nüchternen Zustand empfohlen. Um diese Zusammenhänge genauer zu definieren, prüft die randomisierte Phase-I-Studie ASCEND-8 außerdem, wie bei verschiedenen Dosierungen mit oder ohne Aufnahme von leichter, fettarmer Nahrung die Resorption und Verstoffwechselung des ALK-Inhibitors beeinflusst wird.
Ein weiterer wichtiger Schritt in der klinischen Entwicklung der Behandlung von ALK-positiven Patienten wird die Erprobung von Ceritinib in Kombination mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab in einer Phase-I-Studie sein.


Josef Gulden

Satellitensymposium „Into the Future – Neues aus der Novartis Pipeline“ im Rahmen der
DGHO-Jahrestagung am 9.10.2015 in Basel, unterstützt von Novartis Oncology, Nürnberg.