2nd Immunotherapy of Cancer Conference (ITOC-2)

Um Tumoren zu bekämpfen, müssen T-Zellen erst einmal in ihre Nähe, d. h. in das Tumorgewebe gelangen. Wie diese Infiltration funktioniert bzw. warum sie bei vielen Tumoren nicht funktioniert, lässt sich an malignen Lymphomen als einem idealen Modellsystem studieren: Lymphknoten können meist relativ leicht entnommen werden, um in ihnen das Microenvironment und die Plastizität von Tumor-, Stroma- und Immunzellen sowie die Mechanismen zu untersuchen, die zur Therapieresistenz führen. Mit diesem Wissen wiederum lassen sich Strategien entwickeln, um solche Resistenzen zu überwinden.

Aus solchen Untersuchungen weiß man, so Alan Ramsay, London, dass Lymphomzellen ihre eigene, geschützte Nische im lymphatischen Gewebe ausbilden, indem sie Rekrutierung, Aktivierungsstatus und Persistenz von Immun-/Stromazellen im Microenvironment regulieren. Eine Immuntoleranz gegenüber Lymphomen entwickelt sich durch Änderungen in der Expression von Molekülen, die die Interaktion mit Immunzellen regulieren. So ist bei intratumoralen CD4- und CD8-T-Zellen die Ausbildung von Immunsynapsen mit Antigen-präsentierenden Zellen oder Tumorzellen gehemmt. Diese Hemmung kann durch Lymphomzellen, nicht jedoch durch nicht-maligne Zellen induziert werden.
Wie Lymphomzellen sich dem Angriff des Immunsystems entziehen, wird zunehmend klarer: Bei Kontakt mit antitumoralen T-Zellen regulieren sie multiple inhibitorische Immuncheckpoint-Moleküle hoch (z. B. PD-L1, den Liganden des auf den T-Zellen exprimierten Checkpoint-Moleküls PD-1 (Programmed Death 1). Durch Blockade von PD-1 auf T-Zellen kann deren zytotoxische Funktion bewahrt werden. Bei Untergruppen etwa des Hodgkin-Lymphoms und des DLBCL kommt es sogar zu genomischen Rearrangements unter Beteiligung der Gene für die PD-1-
Liganden PD-L1 und PD-L2 und damit zu deren konstitutiver Expression auf der Oberfläche der Lymphomzellen. Aus diesen Befunden kann man Strategien entwickeln, mit denen man das Tumor-Microenvironment therapeutisch angreifen und/oder normalisieren kann:
- In einer Phase-II-Studie erzielte jeder zweite Patient mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL nach autologer Stammzelltransplantation mit dem PD-1-Antikörper Pidilizumab eine Remission, ein Drittel sogar eine komplette.
- Beim rezidivierten oder refraktären Hodgkin-Lymphom lässt sich durch Blockade von PD-1 mit dem Antikörper Nivolumab bei 87% der Patienten ein Ansprechen erzielen, bei 17% der Patienten sogar ein komplettes.
Die gestörte T-Zell-Funktion lässt sich auch durch Immunmodulatoren vom IMiD-Typ „reparieren“: So wirkt Lenalidomid sowohl auf die T-Zelle als auch auf die angegriffene Lymphomzelle und stellt die Funktion der T-Zell-Synapse wieder her. Außerdem verbessert es die Motilität der T-Zelle und ihre Fähigkeit, Lymphome zu infiltrieren. In einer Phase-II-Studie erhielten Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL Lenalidomid zusätzlich zur Standardtherapie mit R-CHOP: Diese Kombination führte zu einer Gesamtansprechrate von 98% und einer kompletten Remissionsrate von 80%. Und schließlich, so Ramsay, scheint Ibrutinib nicht nur die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) in B-Zellen, sondern auch die IL2-induzierbare T-Zell-Kinase (ITK) zu hemmen, die an der Balance zwischen Th1- und Th2-Zellen beteiligt ist. So konnte Ibrutinib in experimentellen Modellen die Wirkung eines PD-L1-Antikörpers verstärken.