Fortgeschrittenes ER+/HER– Mammakarzinom: Capivasertib plus Fulvestrant bei PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en)
Erwachsene mit einem Östrogenrezeptor(ER)-positiven, HER2-negativen (HER2–), lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs mit PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en) nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung während oder nach einer endokrinen Therapie können seit Juni 2024 mit dem ersten und einzigen zugelassenen AKT-Inhibitor Capivasertib (Truqap®) in Kombination mit Fulvestrant behandelt werden [1].* Die Zulassung dieser Therapie stützt sich auf die positiven Ergebnisse der CAPItello-291-Studie [2].
In Deutschland zählt Brustkrebs zu den häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle und ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen [3]. Der am weitesten verbreitete Subtyp ist mit circa 70 % der Hormonrezeptor(HR)-positive Brustkrebs [4]. Diese Tumoren sind entweder mit dem ER oder dem Progesteronrezeptor (PR) ausgestattet. 75 % der Erkrankten werden positiv auf den ER getestet [5]. Die Standardtherapie besteht hier aus endokrinen Therapien in Kombination mit Inhibitoren der Cyclin-abhängigen Kinasen 4/6 (CDK4/6i) [6–9]. Im Therapieverlauf können jedoch Resistenzen gegenüber endokrinen Therapien auftreten, wobei eine östrogenunabhängige Aktivierung des ER-Signalwegs, beispielsweise über den PI3K/AKT-Signalweg, eine bedeutende Rolle spielt [10, 11].
Im Fokus: der PI3K/AKT-Signalweg
Ungefähr 50 % der Personen mit einem fortgeschrittenen und/oder metastasierten HR+/HER2– Brustkrebs weisen Mutationen in den Tumoronkogenen PIK3CA und AKT1 sowie im Tumorsuppressorgen PTEN auf. Diese Mutationen sind weitgehend stabil und treten sowohl im Primärtumor als auch in den Metastasen auf [12–15]. Damit verbunden ist häufig eine Hyperaktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs, die das Tumorwachstum stimuliert und mit einer schlechten Prognose assoziiert ist [16–21]. Mittlerweile gibt es vielversprechende Ansätze, die darauf abzielen, eine simultane Hemmung sowohl des endokrinen als auch des PI3K/AKT-Signalwegs zu erreichen. Durch die Kombination des AKT-Inhibitors Capivasertib mit dem Östrogenrezeptor-Antagonisten Fulvestrant kann somit das Tumorwachstum verlangsamt und die Krankheitsprogression verzögert werden [2].
Die Phase-III-Studie CAPItello-291
Die CAPItello-291-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Capivasertib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei der Behandlung von Betroffenen mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HR-positiven Brustkrebs mit oder ohne PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en) [2].
Der duale primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Population mit PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en) [2]. Die Zulassung beruht auf der alterierten Subpopulation.
Verlängertes PFS: Vorteile unter Capivasertib
In der PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierten Population reduzierte die Kombination aus Capivasertib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant das Risiko für Progression oder Tod statistisch signifikant um relativ 50 % (Hazard Ratio [HR] 0,50; 95 %-Konfidenzintervall [95 %-KI] 0,38–0,65; p < 0,001). In der Population mit PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen lag das mediane PFS bei 7,3 Monaten für die Behandlung mit Capivasertib in Kombination mit Fulvestrant. Dies stellt mehr als eine Verdopplung im Vergleich zur Kontrollgruppe (Placebo + Fulvestrant) dar, die ein medianes PFS von nur 3,1 Monaten aufwies (Abb. 1) [2].
Abb. 1: Primärer Endpunkt: PFS nach Einschätzung des Prüfarztes in der Population mit Alteration(en)
im PI3K/AKT-Signalweg (nach [2]).
Erhalt der gesundheitsbezogenen Lebensqualität#
In der CAPItello-291-Studie untersuchte man zudem die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) anhand des Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). In beiden Studienarmen der Gesamtpopulation blieb die HRQol der Teilnehmenden erhalten. Unter Capivasertib plus Fulvestrant blieb der Global Health Status länger erhalten als unter Placebo plus Fulvestrant. Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung, definiert als anhaltende Abnahme um mindestens zehn Punkte verglichen zum Ausgangswert, betrug 24,9 beziehungsweise 12,0 Monate (HR 0,7; 95 %-KI 0,53–0,92). In der PIK3CA/AKT1/PTEN-alterierten Population waren die Ergebnisse ähnlich [22].
Nebenwirkungsprofil gut beherrschbar#
Das Therapieregime Capivasertib plus Fulvestrant zeigte ein handhabbares und gut managebares Verträglichkeitsprofil. Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen (UE) aller Grade zählten unter Capivasertib plus Fulvestrant versus Placebo plus Fulvestrant Diarrhö (72,4 % vs. 20,0 %), Ausschlag (38,0 % vs. 7,1 %) und Übelkeit (34,6 % vs. 15,4 %). Das Verträglichkeitsprofil unter Capivasertib plus Fulvestrant in der Gesamtpopulation war ähnlich zum Profil in der Population mit PIK3CA/AKT1/PTEN-Alteration(en) [2].
Fazit für die Praxis
Die Ergebnisse der CAPItello-291-Studie konnten unter der Therapie aus Capivasertib plus Fulvestrant ein signifikant verlängertes PFS im Vergleich zur Kontrollgruppe vorweisen. Zudem war das Verträglichkeitsprofil unter Capivasertib plus Fulvestrant handhabbar. Auch die AGO-Kommission Mamma empfiehlt in diesem Patientenkollektiv den Einsatz des AKT-Inhibitors Capivasertib plus Fulvestrant (Empfehlungsgrad AGO+) [9].
TRUQAP® 160 mg Filmtabletten, TRUQAP® 200 mg Filmtabletten
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
Wirkstoff: Capivasertib. Verschreibungspflichtig. Zusammensetzung: TRUQAP 160 mg: Jede Filmtablette enthält 160 mg Capivasertib. TRUQAP 200 mg: Jede Filmtablette enthält 200 mg Capivasertib. Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460i), Calciumhydrogenphosphat, Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat (E470b). Filmüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Polydextrose, Copovidon, mittelkettige Triglyceride, Eisen(II,III)-oxid (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172). Anwendungsgebiet: TRUQAP in Kombination mit Fulvestrant ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Östrogenrezeptor(ER)-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen nach Rezidiv oder Progression der Erkrankung während oder nach einer endokrinen Therapie. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte TRUQAP plus Fulvestrant mit einem Luteinisierungshormon-Releasinghormon(LHRH)-Agonisten kombiniert werden. Bei Männern sollte die Anwendung eines LHRH-Agonisten gemäß aktueller klinischer Standardpraxis in Betracht gezogen werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Harnwegsinfektion, Anämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Hautausschlag, Pruritus, Fatigue. Häufig: Überempfindlichkeit, Hypokaliämie, Dysgeusie, Schwindel, Synkope, akute Nierenschädigung, Mundtrockenheit, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, trockene Haut, Erythema multiforme, Schleimhautentzündung, Fieber, Kreatinin im Blut erhöht, glykosyliertes Hämoglobin erhöht. Gelegentlich: diabetische Ketoazidose, Arzneimittel-induzierter Hautausschlag, Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, toxischer Hautausschlag. Weitere Hinweise: siehe Fachinformation. Pharmazeutischer Unternehmer: AstraZeneca GmbH, Friesenweg 26, 22763 Hamburg, E-Mail: azinfo@astrazeneca.com, www.astrazeneca.de, Servicehotline für Produktanfragen: 0800 22 88 660. Stand: Februar 2025.