Das Ovarialkarzinom ist eine Tumor-erkrankung mit immer noch schlechter Prognose, was zum großen Teil darin begründet ist, dass die Diagnose aufgrund fehlender oder unspezifischer Symptome in etwa 70 % der Fälle erst in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien gestellt wird. Diese Gruppe umfasst histologisch und molekularbiologisch unterschiedliche Tumoren. Die high-grade serösen Karzinome (HGSC) bilden die größte Gruppe mit mehr als 70 % der Fälle. Diese Karzinome charakterisiert ein schnelles Wachstum, sie zeigen eine hohe chromosomale Instabilität und Mutationen im Tumorsuppressor-Gen p53 [1]. Ein häufiges Charakteristikum ist eine Defizienz der homologen Rekombinationsreparatur (HRD), die aufgrund verschiedener genetischer Alterationen auftreten kann. Häufig liegen pathogene Veränderungen an den Genen BRCA1 und BRCA2 zugrunde.
Eine an molekularen Subgruppen orientierte und personalisierte Systemtherapie ist ein ganz wesentlicher Faktor, um die Prognose von Frauen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom zu verbessern.
Erstlinientherapie primär fortgeschrittener Ovarialkarzinome
Therapie der Wahl ist die zytoreduktive Operation. Die Operation sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen, da die Qualität der zytoreduktiven Operation, das heißt das Ausmaß des Tumorrests nach der Operation, nach wie vor einen zentralen Prognosefaktor darstellt. Den größten Vorteil haben Patientinnen mit makroskopischer Komplettresektion. Alle Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom (II–IV) erhalten nach der Operation eine systemische adjuvante Therapie mit 6 Zyklen Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m². Diese Chemotherapie bildet den Backbone in der Systemtherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms und wird hierzulande in der Regel durch den Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab ergänzt. Die Gabe von Bevacizumab parallel zur Chemotherapie und als Erhaltungstherapie führte zu einem Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) [2, 3], bei Hochrisiko-Subgruppen wurden auch Vorteile beim Gesamtüberleben (OS) beobachtet [4, 5].
Die Hinzunahme von Bevacizumab führte zu einer leichten, aber klinisch signifikanten Verschlechterung der Lebensqualität, sodass während der gewonnenen Zeitspanne zwischen Verlängerung der progressionsfreien Zeit und der Lebensqualität abgewogen werden muss [6].
Erhaltungstherapie in der Erstlinie
In fortgeschrittenen Erkrankungsstadien kommt der Erhaltungstherapie eine bedeutende Rolle in der Primärtherapie zu, um Rezidive zu verzögern oder zu vermeiden. So soll bei Patientinnen in den Tumorstadien III–IV, die auf die Platin-basierte Systemtherapie ansprechen, grundsätzlich eine zusätzliche zielgerichtete Erhaltungstherapie durchgeführt werden. Nach der Zulassung verschiedener PARP-Inhibitoren in der Erstlinie ist diese allerdings recht komplex geworden. Folgende Optionen stehen – in Abhängigkeit von der Tumorbiologie – hierzulande zur Verfügung:
- Bevacizumab
- PARP-Inhibitor (Niraparib oder Olaparib)
- PARP-Inhibitor (Olaparib) plus Bevacizumab
Die Daten verschiedener Phase-III-Studien demonstrieren einen klaren Vorteil durch die Erstlinien-Erhaltungstherapie mit den PARP-Inhibitoren Olaparib und Niraparib, wenn die jeweils richtige Patientinnengruppe behandelt wird [7–9]. Der größte Vorteil wurde bei Vorliegen einer BRCA1- und/oder BRCA2-Mutation sowie einer Defizienz in der homologen Rekombination (HRD) beobachtet. Allerdings kann man im Umkehrschluss nicht davon ausgehen, dass Frauen ohne diese Merkmale überhaupt nicht von einem PARP-Inhibitor profitieren werden.
Dieses Dilemma und die Unterschiede beim Aufbau und den Einschlusskriterien der großen Phase-III-Studien zu PARP-Inhibitoren in der Erstlinientherapie des primär fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms führen dazu, dass die tatsächliche Umsetzung der neuen Studiendaten im klinischen Alltag nicht eindeutig ist. Für die Wahl der individuell besten Erhaltungstherapie ist in jedem Fall die Testung auf die für eine PARP-Inhibitor-Therapie relevanten Biomarker umgehend nach der Diagnose notwendig.
Wirkmechanismus der PARP-Inhibitoren
Die Poly(ADP-ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren verhindern, dass DNA-Einzelstrangbrüche repariert werden. In der Folge entstehen während der DNA-Replikation Doppelstrangbrüche. Zellen verfügen zwar über verschiedene DNA-Reparaturmechanismen, einziger fehlerfreier Reparaturmechanismus für DNA-Doppelstrangbrüche ist jedoch die homologe Rekombination (HR). Genau diese aber fällt in den HRD-Tumoren aus, sodass sie auf fehleranfälligere Wege der DNA-Reparatur angewiesen sind und die DNA nicht verlässlich repariert werden kann. In der Folge sterben die Tumorzellen schließlich ab – man spricht vom Wirkprinzip der selektiven synthetischen Letalität [10].
Eigentlich finden PARP-Inhibitoren demnach ihre Rationale bei HRD-Tumoren. Wenngleich diese besonders gut auf PARP-Inhibitoren ansprechen, haben Studien gezeigt, dass auch Patientinnen ohne HRD von PARP-Inhibitoren profitieren können [9, 11–13].
Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung ist ein in den vergangenen Jahren von zahlreichen Arbeitsgruppen unabhängig beschriebener weiterer Wirkmechanismus der PARP-Inhibition. Durch die gestörte DNA-Reparatur akkumulieren Fragmente doppelsträngiger DNA im Zytosol der Tumorzelle, was zu einer Aktivierung des cGAS-STING-Signalweges und letztendlich einer Aktivierung der antitumoralen Immunantwort führt [14]. Dies scheint weitestgehend unabhängig vom BRCA/HRD-Status zu funktionieren und erklärt auch den in Phase-II-Studien beschriebenen Synergismus von PARP-Inhibition und Immuncheckpoint-Blockade [15].
Grundsätzlich sollte auch darauf hingewiesen werden, dass der HRD-Status kein statischer Biomarker ist. So können zum Beispiel durch eine Rückmutation in den BRCA-Genen die Einschränkungen in der DNA-Reparatur via HR wieder aufgehoben werden [16, 17]. Außerdem zu betonen: Auch der Präanalytik – der Probenqualität und -fixierung – kommt bei der Biomarkertestung eine nicht zu unterschätzende Bedeutung zu.
Biomarkertestung
Wie gesagt können verschiedene Gen-Alterationen und Mechanismen eine HRD hervorrufen; eine der häufigsten und wirkungsvollsten ist jedoch die Inaktivierung der Tumorsuppressor-Gene BRCA1 und BRCA2, sodass der BRCA-Mutationsstatus einen Surrogat-Biomarker für das Vorliegen einer HRD darstellt. Derzeit sollte zu Beginn der Erstlinientherapie von Frauen mit einem primär fortgeschrittenen Ovarialkarzinom die Testung des HRD-Status über den BRCA-Mutationsstatus und die genomische Instabilität erfolgen, um die Therapieselektion zu erleichtern und die Größe des zu erwartenden Benefits durch einen PARP-Inhibitor bestimmen zu können.
BRCA-Testung
In allen Studien zur Erhaltungstherapie mit PARP-Inhibitoren in der Primär- und der Rezidivtherapie wurde bei Patientinnen mit BRCA-Mutation der größte Vorteil beobachtet. Bei etwa 12–15 % aller high-grade serösen Ovarialkarzinome liegen BRCA-Keimbahnmutationen vor, bei weiteren 5–7 % werden somatische BRCA-Mutationen im Tumorgewebe nachgewiesen [18, 19]. Die Analyse anhand von Tumorgewebe identifiziert Mutationen im Tumor und damit somatische und Keimbahnmutationen. Eine solche genetische Testung auf BRCA-Mutationen am Tumorgewebe fällt nicht unter das Gendiagnostikgesetz, da die Untersuchung zur Feststellung einer BRCA-Mutation als Biomarker für das Ansprechen auf eine medikamentöse Tumortherapie erfolgt. Eine vorangestellte Keimbahnanalyse, die den Patientinnen mit Ovarialkarzinom angeboten werden sollte, dient jedoch ebenfalls bereits der Prädiktion. Insbesondere wurden in etwa 2 % der Fälle Keimbahnmutationen nicht in der Testung am Tumorgewebe detektiert, was am ehesten auf methodische Probleme zurückzuführen ist.
HRD-Testung
Hat sich keine pathogene Mutation in einem der BRCA-Gene gezeigt und besteht die Möglichkeit, eine Kombinationserhaltungstherapie aus Bevacizumab und Olaparib zu geben, sollte die HRD getestet werden.
Eine HRD kann auch durch den Nachweis ihrer Auswirkungen auf das Genom der Tumorzellen, nämlich deren genomische Instabilität (GIS), nachgewiesen werden. So führt eine HRD typischerweise zu bestimmten Aberrationen: den Verlust der Heterozygotie (Loss of Heterozygosity, LOH), einer Imbalance der Allele an den Telomeren (Telomeric Allelic Imbalance, TAI) und zu größeren chromosomalen Umlagerungen (Large-Scale Transitions, LST). Diese drei Parameter vereint der myChoice HRD®-Test von Myriad zu einem GIS-Score, der in der der Zulassung zugrunde liegenden Studie PAOLA-1 (s. u.) verwendet wurde. Der Cutoff liegt dabei bei einem GIS-Score von 42, wobei die sich daraus ableitende dichotome Einteilung der Tumoren anhand eines vermeintlich klaren Cutoffs sicherlich schwierig ist und wie in den meisten biologischen Kontexten eine gewisse Grauzone anzunehmen ist.
Verschiedene kommerzielle und nicht kommerzielle Assays wurden im Nachgang der Erstlinienstudien getestet, und es zeigt sich, dass aufgrund sehr guter Übereinstimmungen der Test-ergebnisse hier in Zukunft verschiedene, vor allem dezentrale Möglichkeiten der HRD-Testung bestehen werden [20].
Grundsätzlich kann eine HRD also auf der einen Seite durch den Nachweis der Ursachen der HRD (Mutationen an Genen, die für an der HRR beteiligte Proteine kodieren) gemessen werden und auf der anderen Seite, indem man die Auswirkungen der HRD nachweist, also die GIS [21].
Erhaltungstherapien in der Erstlinie
Olaparib-Monotherapie bei BRCA-Mutation
Die SOLO-1-Studie war die erste Phase-III-Studie zur Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor in der Primärtherapie fortgeschrittener Ovarialkarzinome. Basierend auf den Daten der Studie erfolgte die Zulassung von Olaparib nur bei Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation. Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation, die in der Erstlinie auf Carboplatin/Paclitaxel angesprochen hatten, profitierten in der primären Analyse der SOLO-1-Studie mit einer 70%igen Risikoreduktion von der Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor [22]. In einer Post-hoc-Analyse mit verlängerter Nachbeobachtungszeit lag das mediane PFS im Olaparib-Arm bei 56 Monaten gegenüber 13,8 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,33) [23].
Beim ESMO-Kongress 2022 wurde eine präspezifizierte deskriptive Auswertung nach einer Nachbeobachtungszeit von nunmehr 7 Jahren vorgestellt [24]. Hier war das mediane OS im Olaparib-Arm nicht erreicht gegenüber 75,2 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,55). Der formale geforderte statistische Signifikanzwert wurde mit p = 0,0004 verfehlt. Hierbei ist allerdings die hohe Crossover-Rate im Kontrollarm von 44,3 % zu beachten bzw. auch die tatsächliche, klinisch hochrelevante Größe des Überlebensunterschieds.
Niraparib mono ohne Biomarker-Einschränkung
In der PRIMA-Studie zeigte sich unabhängig vom BRCA-Mutationsstatus ein signifikanter Effekt auf das PFS [9]. Patientinnen mit einem neu diagnostizierten fortgeschrittenen Ovarialkarzinom erhielten nach Ansprechen auf die Platinhaltige Chemotherapie entweder Niraparib oder Placebo als Erhaltungstherapie für bis zu 36 Monate. In der HRD-positiven Subgruppe war das mediane PFS (mPFS) im Niraparib-Arm mit 21,9 Monaten doppelt so lang wie im Placebo-Arm mit 10,4 Monaten (HR 0,43). In der Gesamtpopulation betrug das mPFS im Niraparib-Arm 13,8 Monate gegenüber 8,2 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,62). Der PFS-Vorteil unter Niraparib versus Placebo wurde in allen präspezifizierten Subgruppen gesehen, so bei HRD-positiven BRCA-mutierten (HR 0,40) und bei HRD-positiven BRCA-Wildtyp-Tumoren (HR 0,50). Aber auch bei der HRD-negativen Subgruppe, also bei Patientinnen mit HR-kompetenten Tumoren, wurde eine Risikoreduktion von 32 % beobachtet (HR 0,68) [9].
Die Zulassung von Niraparib als Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Frauen mit einem fortgeschrittenen epithelialen high-grade Ovarialkarzinom, die nach Platin-basierter Erstlinien-Chemotherapie ein Ansprechen (komplett oder partiell) haben, erfolgte auf Basis dieser Daten ohne Einschränkungen hinsichtlich des Biomarkerstatus.
Offen bleibt die Frage, wie eine Erhaltungstherapie mit Niraparib im HR-profizienten Tumor im Vergleich zu einer Bevacizumab-Therapie abschneidet bzw. wie man hier eine geeignete Patientinnenselektion außerhalb klarer Kontraindikationen betreibt. Ebenso stellt sich die Frage nach einem Synergismus beider Substanzen. Dieser wird aktuell in der AGO-OVAR-28-Studie untersucht.
Erhaltungstherapie mit Bevacizumab plus Olaparib bei BRCA-Mutation
Patientinnen mit einem primären high-grade Ovarialkarzinom im Stadium III oder IV ohne Tumorrest nach der Operation können, wenn keine Kontraindikationen vorliegen, eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab erhalten, die bei Nachweis einer HRD oder BRCA-Mutation mit Olaparib ergänzt werden sollte. Basis hierfür sind die Daten der PAOLA-1-Studie, die Olaparib in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Bevacizumab als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom getestet hatte, die vollständig oder partiell auf die Platin-basierte Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab angesprochen hatten. Die Studie zeigte einen signifikanten, klinisch relevanten Vorteil im PFS für Patientinnen mit einem HRD-positiven Ovarialkarzinom durch die zusätzliche Gabe von Olaparib zur Erstlinien-Erhaltungstherapie mit Bevacizumab [8].
Bei der HRD-positiven Patientinnen-population konnte das mediane PFS durch die zusätzliche Gabe von Olaparib zur Erhaltungstherapie mit Bevacizumab auf mehr als 3 Jahre verlängert werden (17,7 Monate unter Placebo plus Bevacizumab vs. 37,2 Monate unter Olaparib plus Bevacizumab; HR 0,33]. Nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit zeigte die finale Analyse der OS-Daten für die Gesamtpopulation einen numerischen Vorteil von 56,5 versus 51,6 Monaten zugunsten zusätzlichen Olaparibs (HR 0,92) [25].
Bei den Patientinnen mit nachgewiesener HRD zeigte sich trotz hoher Cross-over-Rate ein deutlicher OS-Vorteil von 75,2 versus 57,3 Monaten (HR 0,62). Auch bei Nachweis einer BRCA1/2-Mutation (HR 0,60) und bei Vorliegen einer HRD ohne Nachweis einer BRCA-Mutation (HR 0,71) wurde ein OS-Vorteil gesehen. Bei HRD-negativen Patientinnen dagegen erzielte zusätzliches Olaparib keinen Vorteil gegenüber einer alleinigen Erhaltung mit Bevacizumab. Vor diesem Hintergrund wird die Notwendigkeit deutlich, den HRD-Status bereits initial zu bestimmen; allerdings nur dann, wenn keine Kontraindikation gegen Bevacizumab besteht.
Auf Basis der PAOLA-1-Studie erfolgte die EU-weite Zulassung von Olaparib als dem ersten und bisher einzigen PARP-Inhibitor in Kombination mit Bevacizumab für die Erstlinien-Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen high-grade epithelialen Ovarialkarzinom, die nach abgeschlossener Platin-basierter Erstlinien-Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab ein Ansprechen (vollständig oder partiell) haben und deren Tumor mit einem positiven HRD-Status assoziiert ist.
Mittlerweile hat eine explorative Analyse der PAOLA-1-Studie gezeigt, dass eine HRD-Testung auf Basis von Mutationsanalysen in HRR-assoziierten Nicht-BRCA-Genen nicht prädiktiv für einen PFS-Benefit durch zusätzliches Olaparib war. Die meisten dieser Tumoren zeigten keine hohe genomische Instabilität; nur Mutationen in den fünf HRR-Genen (BLM, BRIP1, RAD51C, PALB2, RAD51D) führten zu einem GIS-Score von > 42. Die Autor:innen folgern, dass für die Erst-linientherapie fortgeschrittener Ovarialkarzinome die HRD weiterhin via BRCA-Mutationsstatus und Testung der GIS bestimmt werden sollte [26].
Weitere Studien mit PARP-Inhibitoren in der Erstlinie
Die VELIA-Studie untersuchte das Konzept „PARP-Inhibition plus Chemotherapie gefolgt von PARP-Erhaltung“. Der derzeit noch nicht zugelassene PARP-Inhibitor Veliparib wurde in Kombination mit der Erstlinien-Chemotherapie und danach weiter als Erhaltungstherapie verabreicht. Die Patientinnen erhielten in einer 1:1:1-Randomisierung entweder Carboplatin plus Paclitaxel plus Veliparib gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Veliparib oder die Chemotherapie plus Veliparib gefolgt von einer Placebo-Erhaltungstherapie oder in der Kontrollgruppe ausschließlich die Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von einer Placebo-Erhaltungstherapie.
Die Kombination Veliparib plus Chemotherapie gefolgt von der Veliparib-Erhaltung führte in der gesamten Studienpopulation zu einer signifikanten Verlängerung des mPFS mit 23,5 Monaten versus 17,3 Monaten in der Kontrollgruppe (HR 0,68). Am deutlichsten ausgeprägt war die Verlängerung des mPFS in der Subgruppe der 200 Patientinnen mit BRCA-Mutation (34,7 Monate vs. 22 Monate in der Kontrollgruppe; HR 0,44). Bei den 421 HRD-positiven Patientinnen wurde das mPFS von 31,9 Monaten auf 20,5 Monate verlängert (HR 0,57). Bei den HRD-negativen Patientinnen wurde keine signifikante Verlängerung des mPFS versus der Kontrollgruppe beobachtet (15 Monate vs. 11,5 Monate; HR 0,81) [27].
Derzeit sollte zu Beginn der Erstlinientherapie von Frauen mit einem primär fortgeschrittenen Ovarialkarzinom die Testung des HRD-Status über den BRCA-Mutationsstatus sowie der genomischen Instabilität erfolgen, um die Therapie-selektion zu erleichtern und die Größe des zu erwartenden Benefits durch einen PARP-Inhibitor bestimmen zu können. Abb. 1 bietet eine Übersicht zu den Studiendaten nach Biomarker-Subgruppen.
