„Konventionelle“ T-Zellen erkennen über ihren αβ-T-Zellrezeptor prozessierte Antigene in Form von Peptiden im Zusammenhang mit HLA-Klasse-I- (für CD8-T-Zellen) bzw. HLA-Klasse-II-Molekülen (für CD4-T-Zellen). Im Unterschied dazu steht für unkonventionelle Zellen nur eine sehr kleine Anzahl nutzbarer variabler (V) T-Zellrezeptor-Gene im Keimbahn-Repertoire zur Verfügung. Neben unkonventionellen αβ-T-Zellen wie den Mukosa-assoziierten T-Zellen (MAIT) und den Natürlichen Killer-T-Zellen (NKT), die u. a. Lipide erkennen können, sind hier γδ-T-Zellen als wesentliche Gruppe aufzuführen. Etwa 1–5 % der CD3-positiven T-Zellen im peripheren Blut gesunder Erwachsener exprimieren ein γδ-T-Zellrezeptor-Heterodimer. Es gibt lediglich sechs variable Vγ-Gene, die zur Expression eines γδ-T-Zellrezeptors verwendet werden können, und eine ebenso geringe Anzahl potentiell nutzbarer Vδ-Gene. Im Blut dominieren γδ-T-Zellen mit einem Vγ9Vδ2-T-Zellrezeptor, während in epithelialen Geweben einschließlich des Darms vorrangig Vδ1pos- und andere Vδ2negγδ-T-Zellen zu finden sind.
Liganden für den γδ T-Zellrezeptor
γδ-T-Zellen erkennen über ihren T-Zellrezeptor Liganden, die von anderen Immunzellen nicht wahrgenommen werden. Hierzu gehören u. a. Pyrophosphate als Zwischenprodukte der eukaryoten und prokaryoten Cholesterol-Synthese. Solche „Phosphoantigene“ werden von zahlreichen Bakterien und einigen Parasiten (z. B. demMalaria-Erreger Plasmodium falciparum) sezerniert; homologe Moleküle wie das Isopentenyl-Pyrophosphat (IPP) sind auch Zwischenstufen im Mevalonat-Stoffwechsel in eukaryoten Zellen. IPP erfordert jedoch relativ hohe Konzentrationen (im mikromolaren Bereich), um γδ-T-Zellen zu aktivieren. Diese Konzentrationen werden in gesunden Zellen nicht erreicht, können aber von Tumorzellen gebildet werden, in denen häufig eine Störung des Mevalonat- Stoffwechsels vorliegt [1]. Die Überproduktion von IPP gegenüber normalen Zellen hat zur Folge, dass viele unterschiedliche Tumore von γδ-T-Zellen erkannt und abgetötet werden können – woraus sich das große Interesse für denEinsatz von γδ-T-Zellen in der Krebstherapie ableitet. Phosphoantigene werden ausschließlich von Vγ9Vδ2-T-Zellen des Menschen (und einiger Primaten) erkannt; interessanterweise fehlt bei der Maus ein homologer γδ-T-Zellrezeptor. Die selektive Aktivierung von Vγ9Vδ2-T-Zellen durch Phosphoantigene erfolgt zwar unabhängig von HLA-Klasse-I- oder -Klasse-II-Molekülen, erfordert aber zwingend die Expression von Transmembran-Molekülen aus der Gruppe der Butyrophiline (BTN), insbesondere BTN3A1 und BTN2A1 [2]. Die genaue Rolle von BTN-Molekülen wird in dem Beitrag von Th. Hermann in diesem Heft erläutert. Neben Phosphoantigenen sind für Vγ9Vδ2-T-Zellen wenige weitere Stress-assoziierte Liganden beschrieben worden, so z. B. ein ektop auf der Zelloberfläche mancher Tumorzellen exprimiertes DNA-Mismatch-ReparaturproteinMutSH2. Für Gewebe-residente γδ-T-Zellen, die alternativ zu den Blut-γδ-T-Zellen andere Vγ/Vδ-Ketten benutzen (Vδ2neg), sind ebenfalls Stress-induzierbare Liganden auf Tumorzellen identifiziert worden, z. B. Annexin A2 oder der Endothelial-Protein-C-Rezeptor (EPCR) [3]. Ein Überblick zu den bisher gut charakterisierten Liganden für humane γδ-T-Zellen ist in Abb. 1 dargestellt. Wenngleich sich dieser Beitrag auf humane γδ-T-Zellen fokussiert, sei hier erwähnt, dass auch für γδ-T-Zellen in der Maus im wesentlichen Stress-induzierbare Liganden beschrieben worden sind, wodurch sich eine Rolle von γδ-T-Zellen v. a. in der lokalen Immunüberwachung gegenüber infizierten und gestressten Zellen ableiten lässt [4]. Ferner ist von Bedeutung, dass γδ-T-Zellen in aller Regel auch aktivierende NK-Rezeptoren wie NKG2D exprimieren. Da Tumorzellen im Gegensatz zu gesunden Zellen sehr oft entsprechende stressinduzierbare Liganden wie die MHC-Klasse-I-verwandten Moleküle MICA/MICB exprimieren, verfügen γδ-T-Zellen über zwei unabhängige funktionelle Rezeptor-Systeme (T-Zellrezeptor, NK-Rezeptoren), über die Tumorzellen erkannt und eine Effektorfunktion wie z. B. Zytotoxizität ausgelöst werden kann. Interessanterweise kann MICA jedoch auch direkt vom T-Zellrezeptor der Vδ1- γδ-T-Zellen erkannt werden (siehe Abb. 1).
