Unter den nicht übertragbaren und chronischen Krankheiten ist Krebs nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen die weltweit häufigste Todesursache. Die globale Krebslast lag im Jahr 2022 bei schätzungsweise 20 Millionen neuen Krebsfällen und 9,7 Millionen Todesfällen. Im Jahr 2022 wurde Brustkrebs trotz eines geschätzten Anstiegs auf über 2,3 Millionen Neuerkrankungen zur zweithäufigsten Krebsart nach Lungenkrebs. Brustkrebs bleibt jedoch die am häufigsten diagnostizierte Krebsart bei Frauen und die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen (670.000 Todesfälle im Jahr 2022). Weltweit erkrankt durchschnittlich eine von 20 Frauen im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs [1]; in Deutschland ist es auf Basis der aktuellen Inzidenzraten etwa eine von acht Frauen. Bis zum Jahr 2050 wird weltweit ein Anstieg der Brustkrebsneuerkrankungen um 38 % und der Todesfälle um 68 % prognostiziert, wobei von einer überproportional starken Belastung für Länder mit niedrigem HDI (Human Development Index) ausgegangen wird [1–5].
Unter allen Brustkrebsarten ist der Hormonrezeptor(HR)-positive, humane epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2(HER2)-negative Subtyp mit etwa 75 % der Brustkrebserkrankungen der häufigste [6].
Aus dem wachsenden Verständnis der Biologie des Brustkrebses haben sich in den vergangenen Jahren neue Behandlungsmöglichkeiten für Betroffene entwickelt. Zu den verschiedenen molekularen Signalwegen, die im Fokus der Entwicklung zielgerichteter Therapien stehen, gehören die sogenannten Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) [7].
Die Rolle von CDK4/6 beim Brustkrebs
Der Zellzyklus ist ein streng regulierter Prozess, der das Wachstum und die Teilung von Zellen steuert. Er umfasst die G1-Phase (Wachstum), die S-Phase (DNA-Replikation), die G2-Phase (Vorbereitung auf die Mitose) und die M-Phase (Mitose/Zellteilung). Ihre Übergänge werden durch ein komplexes Zusammenspiel verschiedener regulatorischer Proteine kontrolliert. Eine Schlüsselrolle nehmen hier die CDK und ihre regulatorischen Partner – die Cycline – ein. Insbesondere der Übergang von der G1- in die S-Phase wird durch die Aktivierung der CDK4/6-Cyclin-D-Komplexe gesteuert. Diese phosphorylieren das Retinoblastomprotein (Rb), wodurch Zellzyklusinhibitoren deaktiviert werden und die DNA-Synthese eingeleitet wird. Eine Fehlregulation dieser Achse, beispielsweise durch Mutationen, Amplifikationen oder Deletionen in CDK4/6, kann zur unkontrollierten Zellproliferation und damit zur Tumorentstehung führen. Daher ist die gezielte Hemmung der CDK zur Unterdrückung der Zellteilung ein vielversprechender therapeutischer Ansatz bei Brustkrebs. CDK4/6-Inhibitoren werden erfolgreich zur Behandlung bestimmter Formen von HR-positivem, HER-negativem Brustkrebs eingesetzt. Der klassische Wirkmechanismus von CDK4/6-Inhibitoren beruht auf der Unterdrückung der Phosphorylierung des Tumorsuppressorproteins Rb, was in Seneszenz und Apoptose resultiert (Abb. 1) [6–10].
