ASCO-GU: Immuntherapien und neue Substanzen bei urologischen Tumoren

Nierenzellkarzinom

Zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden einige neue Daten aus dem CheckMate-Studienprogamm zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Cabozantinib vorgestellt.

Nivolumab plus Cabozantinib: Lebensqualität ebenfalls verbessert

In der CheckMate-9ER-Studie hatte die Kombination aus Nivolumab und dem Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozan-tinib in reduzierter Dosis als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen RCC zu einem signifikant besseren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) als die Sunitinib-Monotherapie geführt [1]. Beim ASCO-GU zeigten nun Daten zu den Patient Reported Outcomes (PROs), dass auch die Lebensqualität unter der Kombinationstherapie besser war. Nivolumab + Cabozantinib reduzierten gemeinsam signifikant das Risiko einer Verschlechterung des gesundheitsbezogenen Lebensqualitäts-Scores und verminderten darüber hinaus signifikant die durch das RCC hervorgerufenen Symptome [2].

Vorteile auch bei sarkomatoiden RCC

Ob die in der CheckMate-9ER-Studie durch Nivolumab + Cabozantinib erzielten Vorteile auch bei RCC-Patienten mit sarkomatoider Differenzierung zu beobachten waren, untersuchte eine von Dr. Robert J. Motzer, New York, vorgestellte Analyse [3]. 11,5 % der Patienten der Studie hatten ein sarkomatoides RCC und damit einen aggressiven histologischen Subtyp mit schlechter Prognose. 34 dieser 75 Patienten erhielten die Kombinationstherapie, 41 wurden in den Kontrollarm mit Sunitinib randomisiert. Die präsentierten CheckMate-9ER-Daten mit einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von mindestens 16 Monaten zeigten, dass die Erstlinientherapie mit Nivolumab + Cabozantinib auch bei dieser Subgruppe die Ansprechraten verbesserte und das Überleben verlängerte. So betrug die objektive Ansprechrate (ORR) im Nivolumab + Cabozantinib-Arm 55,9 % gegenüber 22,0 % im Sunitinib-Arm. Bei den Patienten ohne sarkomatoide Merkmale lag die ORR im Vergleich dazu bei 54,7 % im Kombinationsarm und bei 29,3 % unter Sunitinib. Die Zeit bis zum Ansprechen unter Nivolumab + Cabozantinib unterschied sich zwischen den Histologien nicht. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug bei den Patienten mit sarkomatoidem RCC 18 Monate unter der Kombination und 8,3 Monate unter Sunitinib. Das mediane PFS lag bei diesen Patienten bei 10,3 Monaten unter Nivolumab + Cabozantinib versus 4,2 Monate unter Sunitinib (HR 0,42) gegenüber 17,5 versus 9,2 Monate (HR 0,56) bei den Patienten mit nicht-sarkomatoider Histologie. Das mediane OS war bei allen Patienten unter der Kombination noch nicht erreicht, unter Sunitinib betrug es bei den Patienten mit sarkomatoidem RCC 19,7 Monate. Die Subgruppe der Patienten mit sarkomatoidem RCC sei zwar klein, die Daten mit der Nivolumab-basierten Kombination aber sehr ermutigend, kommentierte Motzer. „Die Pro-gnose dieser Patienten bleibt schlechter, aber sie profitieren auf jeden Fall von einer zusätzlichen Immuntherapie.“

Nivolumab plus Ipilimumab beim nccRCC …

Als erste prospektive Studie untersuchte die US-amerikanische Phase-IIIb/IV-Studie CheckMate 920 die duale Immuntherapie mit den beiden Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab als Erstlinientherapie, unter anderem bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-klarzelligem (ncc) RCC. Diese Subgruppe mit schlechter Prognose ist in klinischen Studien häufig unterrepräsentiert. Die Patienten erhielten vier Zyklen mit Nivolumab + Ipilimumab, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie über maximal 2 Jahre oder bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität. Die minimale Nachbeobachtungszeit betrug 24,1 Monate. Im Median erhielten die Patienten Nivolumab über 3,5 Monate und Ipilimumab über 2,1 Monate. Den Autoren zufolge sind die Daten zu Antitumor-aktivität und Überleben ermutigend. Vor allem bei Patienten mit unklassifizierter oder papillärer Histologie zeigte sich ein dauerhaftes Ansprechen. Die ORR betrug 19,6 %, das mediane PFS lag bei 3,7 Monaten. Die mediane Ansprechdauer war noch nicht erreicht. Neue Sicherheitssignale wurden nicht registriert [4].

… und bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand

Ebenfalls aus der CheckMate 920-Studie wurden Daten zur Erstlinientherapie mit Nivolumab + Ipilimumab für die Kohorte der Patienten jeglicher Histologie mit schlechtem Allgemeinzustand (Karnofsky Performance Status (KPS) 50–60 %) präsentiert. 76 % der 25 Patienten erhielten mindestens 4 Dosen Nivolumab und 68 % alle 4 Ipilimumab-Dosen. 16 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab; therapiebedingte Todesfälle traten nicht auf. Bei den 18 auswertbaren Patienten lag die ORR bei 33,3 %, bei einer medianen Dauer des Ansprechens von 20,6 Monaten. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate. Das Sicherheitsprofil erwies sich auch bei diesen Patienten als akzeptabel und die Antitumorwirksamkeit als vielversprechend. Die tolerierte Dosis-intensität sei mit der in klinischen Studien bei Patienten mit einem KPS ≥ 70 % vergleichbar, so die Autoren. Zudem seien diese Daten zur dualen Immuntherapie für Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand wertvoll, da dieser Subgruppe die Therapieoption derzeit möglicherweise eher vorenthalten werde [5].

HIF-2α-Inhibitor plus Cabozantinib beim vorbehandelten RCC

Der Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2α (HIF-2α) Belzutifan hat bereits als Monotherapie in einer Phase-I-Studie Antitumoraktivität und ein günstiges Sicherheitsprofil bei Patienten mit einem metastasierten klarzelligen RCC (ccRCC) gezeigt. Auf dem ASCO-GU wurden nun Daten einer Phase-II-Studie zur Kombination von Belzutifan mit Cabozantinib bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem ccRCC vorgestellt [6]. Dieser vorläufigen Analyse zufolge erzielte die Kombination bei 41 für die Wirksamkeit auswertbaren Patienten eine ORR von 22 %; bei 90,2 % wurde eine Tumorschrumpfung jeglicher Größe festgestellt. Die Krankheitskontrollrate betrug 92,7 %. 78,3 % der Patienten lebten nach 6 Monaten progressionsfrei. 92 % der unerwünschten Ereignisse bei 53 auswertbaren Patienten waren nur mild bis moderat (Grad 1–2). Häufigste Nebenwirkungen waren Anämie (75,5 %), Fatigue (67,9 %) und Hand-Fuß-Syndrom (52,8 %).

Pembrolizumab/Lenvatinib effektiver als Lenvatinib/Everolimus

Für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen RCC ist Pembrolizumab in Kombination mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Axitinib zugelassen. Beim ASCO-GU lieferte die dreiarmige CLEAR-Studie Hinweise darauf, dass auch Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib eine mögliche Erstlinientherapie darstellen könnte. Die unverblindete Phase-III-Studie CLEAR verglich in einer 1:1:1-Randomisierung Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib sowie die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus mit einer Sunitinib-Monotherapie bei 1.069 Therapie-naiven Patienten mit fortgeschrittenem RCC [7]. Beide Studienarme mit dem Multi-TKI erreichten den primären Endpunkt und zeigten eine signifikante Verlängerung des PFS gegenüber einer Sunitinib-Monotherapie, berichtete Motzer (Abb. 1).

Der durch Pembrolizumab + Lenva-tinib erzielte PFS-Vorteil gegenüber Sunitinib sei „beeindruckend“. So betrug das mediane PFS unter der Kombination aus Checkpoint- und TKI 23,9 Monate versus 9,2 Monate unter Sunitinib (HR 0,39; p < 0,001). Unter Lenvatinib plus Everolimus lag das mediane PFS bei 14,3 Monaten (HR 0,65; p < 0,001). Der PFS-Vorteil durch Pembrolizumab + Lenvatinib war unabhängig vom Alter der Patienten, der PD-L1-Expression und der IMDC-Risikogruppe.
Beim OS demonstrierte nur Pembrolizumab + Lenvatinib einen signifikanten Vorteil gegenüber Sunitinib (HR 0,66; p = 0,005); das mediane OS war noch in keinem Studienarm erreicht. Auch die ORR war mit 71,0 % unter Pembrolizumab + Lenvatinib am höchsten: Unter Lenvatinib + Everolimus betrug sie 53,5 %, unter Sunitinib 36,1 %. Motzer bezeichnete die lange Ansprechdauer von im Median 25,8 Monaten unter Pembrolizumab + Lenvatinib als typisch für eine Checkpoint-Inhibitor-basierte Kombination.
Das Sicherheitsprofil beider Kombinationstherapien war „handhabbar“; bei Bedarf sollten Dosisreduktionen vorgenommen werden, so Motzer. 

Daten zu älteren RCC-Patienten aus der JAVELIN-Renal-101-Studie

Auch Avelumab in Kombination mit Axitinib ist aufgrund der Daten der Studie  JAVELIN-Renal 101 für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC zugelassen.
38 % der Patienten der Studie waren über 65 und unter 75 Jahre alt, 8 % waren 75 Jahre oder älter.
Auf dem ASCO-GU wurde eine Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination bei älteren Patienten nach Altersgruppen präsentiert [8]. Auch bei den älteren Patienten waren medianes PFS und Ansprechraten gegenüber der Sunitinib-Monotherapie verbessert. So betrug das mPFS sowohl bei den Patienten zwischen 65 und 75 Jahren und jenen ab 75 Jahren 13,8 Monate unter Avelumab + Axitinib vs. 11 Monate bzw. 9,8 Monate unter Sunitinib (HR 0,88 bzw. 0,76). Die Patienten bis 65 Jahre lebten im Median 11,6 Monate unter der Kombination und 6,9 Monate unter Sunitinib progressionsfrei. Die Daten zum OS waren noch unreif. Die ORR unter Avelumab + Axitinib betrug bei den Patienten zwischen 65 und 75 Jahren 60,9 %, bei denen bis 65 Jahre 49,4 % und bei den ältesten Patienten ab 75 Jahren 42,4 %.
Sicherheit und Nebenwirkungen waren in allen Altersgruppen ähnlich. Häufigste unerwünschte Ereignisse unter Avelumab/Axitinib waren Diarrhö, Bluthochdruck, Hand-Fuß-Syndrom, Fatigue und Übelkeit.
Immunvermittelte Nebenwirkungen wurden mit einer Häufigkeit von 24 % in der ältesten Gruppe deutlich seltener beobachtet als bei den bis 65-Jährigen (39 %) und den 65–75-Jährigen (40 %).

Blasenkarzinom

Muskelinvasives Blasenkarzinom: Nivolumab adjuvant verbessert DFS

Das Rezidivrisiko beim muskelinvasiven Blasenkarzinom ist hoch, neoadjuvant wird eine Cisplatin-basierte Chemotherapie empfohlen. Ein nicht unerheblicher Teil der Patienten kann allerdings nicht mit Cisplatin behandelt werden. Erste Ergebnisse der Phase-III-Studie CheckMate-274 mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 5,9 Monaten konnten nun zeigen, dass eine adjuvante Immuntherapie mit Nivolumab das krankheitsfreie Überleben (DFS) der Patienten gegenüber Placebo signifikant verlängert [9]. In die doppelblinde Studie waren 709 Hochrisiko-Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom eingeschlossen, die eine kurativ intendierte radikale Zystektomie und teilweise auch eine Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Von den 353 in den Nivolumab-Arm randomisierten Patienten hatten 140 eine erhöhte PD-L1-Expression (PD-L1 ≥ 1 %), von den 356 Patienten im Placebo-Arm 142. Das mediane DFS war unter dem Einfluss von Nivolumab sowohl bei allen randomisierten Patienten (21,0 vs. 10,9 Monate; HR 0,70; p = 0,0006) als auch in der PD-L1-positiven Subgruppe (nicht erreicht vs. 10,8 Monate; HR 0,53; p = 0,0004) signifikant verlängert (Abb. 2).

Der DFS-Vorteil wurde in allen analysierten Subgruppen beobachtet. Auch das mediane Überleben ohne Rezidiv außerhalb des Urotheltrakts war unter Nivolumab im Vergleich zu Placebo signifikant verlängert (24,6 vs. 13,7 Monate). Bei 17,9 % der Patienten unter Nivolumab und 7,2 % der Patienten unter Placebo traten Therapie-assoziierte unerwünschte Ereignisse von Grad 3–4 auf, es kam aber zu keiner Verschlechterung der Gesundheits-bezogenen Lebensqualität. Damit sei Nivolumab als erster adjuvant eingesetzter Checkpoint-Inhibitor mit einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserung des DFS bei Hochrisiko-Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom nach radikaler Zystektomie ein zukünftiger neuer Standard, so das Fazit von Prof. Dean Bajorin, New York.

Enfortumab-Vedotin beim fortgeschrittenen Blasenkarzinom

Zum in den USA bereits zugelassenen Nectin-4-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Enfortumab-Vedotin wurden auf dem ASCO-GU erste Daten einer randomisierten Phase-III-Studie vorgestellt [10]. Die unverblindete Studie EV-301 verglich Enfortumab-Vedotin mit einer Standard-Chemotherapie bei Platin-vorbehandelten Patienten mit Progress nach Therapie mit einem PD-1/PD-L1-Antikörper. 608 Patienten erhielten entweder Enfortumab-Vedotin oder Chemotherapie (Docetaxel, Paclitaxel oder Vinflunin). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,1 Monaten war das mediane OS unter Enfortumab-Vedotin mit 12,88 Monaten signifikant länger als unter einer Chemotherapie mit 8,97 Monaten (HR 0,70; p = 0,00142). Auch das PFS war signifikant verlängert (HR 0,62; p < 0,00001). Die ORR war mit 40,6 % mehr als doppelt so hoch wie unter Chemotherapie (17,9 %).
Das Sicherheitsprofil bezeichnete Powles als handhabbar. Ein typisches unerwünschtes Ereignis unter Enfortu-mab-Vedotin sind Hautreaktionen, 44 % der Patienten litten unter einem makulopapulösen Exanthem (15 % Grad ≥ 3). Periphere Neuropathien traten bei 46 % der Patienten auf. Auch Hyperglykämie war eine typische Nebenwirkung des ADC. Alle drei Nebenwirkungen waren bereits bekannt und meist nur mild bis moderat ausgeprägt. „Mit Blick auf die eingeschränkten Optionen, die Patienten in dieser Situation haben, sind diese Studienergebnisse ein großer Schritt in die richtige Richtung“, so das Fazit von Prof. Thomas Powles, London.

Prostatakarzinom

mHSPC – signifikante Reduktion des Sterberisikos bestätigt

Die in einer Interimsanalyse der Phase-III-Studie TITAN gezeigte Verlängerung des Überlebens bei Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Pro-statakarzinom (mHSPC) hat zur Zulassung des Androgenrezeptor-Inhibitors Apalutamid in Kombination mit einer Androgendeprivations-Therapie (ADT) geführt. Die TITAN-Studie verglich bei Patienten mit mHSPC eine ADT mit oder ohne zusätzliches Apalutamid. Die beim ASCO-GU präsentierten finalen Studiendaten mit einer Nachbeobachtungszeit von median 44 Monaten zeigten weiterhin ein signifikant verlängertes OS durch zusätzliches Apalutamid [11]. In diesem Arm war das mediane OS noch immer nicht erreicht, im ADT + Placebo-Arm lag es bei 52,2 Monaten – entsprechend einer Risikoreduktion von 35 % unter dem Einfluss von Apalutamid. Damit bestätigte sich der Überlebensvorteil der Inte-rimsanalyse trotz der fast 40%igen Cross-over-Rate aus dem ADT- in den ADT + Apalutamid-Arm nach Entblindung der Studie, so Dr. Kim Chi, Vancouver, Kanada. Nach Korrektur für dieses Cross-over in einer vorab geplanten Sensitivitätsanalyse ergab sich hinsichtlich des OS eine Reduktion des Sterberisikos durch ADT + Apalutamid um 48 %. Auch die Zeit bis zur Entwicklung einer Kas-trationsresistenz wurde durch ADT + Apalutamid signifikant verlängert (HR 0,34; p < 0,0001). Die Lebensqualität blieb in beiden Studienarmen erhalten.

mCRPC: Nivolumab + Docetaxel zusätzlich zur ADT wirksam

Zu den Therapieoptionen bei Patienten mit metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinomen (mCRPC) und Erkrankungsprogress trotz ADT gehören u. a. Docetaxel, Enzalutamid und bei Vorliegen einer BRCA-Mutation Olaparib. Eine Monotherapie mit Nivolumab bei unselektierten Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom zeigte nur begrenzte Wirksamkeit [12].
Die mehrarmige Phase-II-Studie CheckMate-9KD untersuchte die Kombination des PD-1-Inhibitors mit Rucaparib (Arm A), mit Docetaxel und Prednison (Arm B) und mit Enzalutamid (Arm C) bei mCRPC-Patienten unter ADT. Die nun vorgestellten finalen Ergebnisse von Arm B zeigen eine vielversprechende klinische Aktivität der Kombination Nivolumab, Docetaxel und Prednison [13]. Die Patienten in Arm B hatten noch keine Chemotherapie, aber teilweise eine Therapie mit einem neuen Androgenrezeptor-Antagonisten (NHA) erhalten. Insgesamt 84 Patienten wurden mit der Chemoimmuntherapie behandelt. Die ORR bei den 45 Patienten mit zu Studienbeginn messbarer Erkrankung betrug 40 %, bei weiteren 53,3 % kam es zu einer Krankheitsstabilisierung. Die ORR unterschied sich kaum zwischen NHA-vorbehandelten (38,7 %) und nicht-NHA-vorbehandelten Patienten (42,9 %). Die PSA-Ansprechrate (PSA-Abfall ≥ 50 %) betrug bei den 81 auswertbaren Patienten 46,9 %, bei den NHA-vorbehandelten Patienten 39,6 % und bei Männern ohne NHA-Vortherapie 60,7 %. „Reduktionen der Tumorgröße und des PSA-Werts wurden bei Patienten mit und ohne vorherige NHA-Therapie beobachtet“, berichtete Prof. Karim Fizazi, Paris. Nach 12 Monaten lebten 36 % der Patienten ohne radiographischen Progress. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Die Überwachung immunvermittelter Nebenwirkungen sei aber wichtig, so Fizazi.
29,8 % der Patienten brachen die Therapie mit einer oder beiden Substanzen aufgrund von Nebenwirkungen ab. Es gab drei Therapie-assoziierte Todesfälle. Die Studienergebnisse rechtfertigten die weitere Untersuchung der Kombination von Nivolumab und Docetaxel in der laufenden Phase-III-Studie CheckMate-7DX, so Fizazi abschließend. Laufende Biomarker-analysen sollen eine Prädiktion des Therapieansprechens ermöglichen.

Mascha Pömmerl

Genitourinary Cancers Symposium der American Society of Clinical Oncology (ASCO-GU), 11.–13.02.2021