Das Komplementsystem spielt eine zentrale Rolle bei schweren Verlaufsformen von verschiedenen Infektionskrankheiten wie etwa dem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) bei EHEC-Infektionen und seinen atypischen Varianten (aHUS)[1]. Im Vordergrund des Geschehens steht eine thrombotische Mikroangiopathie auf der Basis einer Endothelschädigung und Plättchenaktivierung. Ähnliche Pathomechanismen sind offenbar auch für die Gefährlichkeit von SARS-CoV-2 verantwortlich. Daraus leiten sich interessante therapeutische und diagnostische Optionen ab.
Nach einem vorläufigen Bericht aus Wuhan bindet das virale N-Protein an den Komplement-Aktivator MASP 2 in der Lunge und anderen Organen[2]. Dies kann zur Überreaktion des Immunsystems mit der Folge eines atypischen, schwer behandelbaren Lungenversagens[3] und einer generalisierten Endotheliitis mit Mikrothrombosierung[4] führen. Im Mausmodell wird das schwere Lungenversagen[5] bei SARS-CoV-Infektion durch eine Aktivierung des Komplementfaktors C3 initiiert und durch Unterdrückung des C3-Gens verhindert.
Bislang ist unklar, warum dieser Pathomechanismus nur bei einigen wenigen Patienten zum Tragen kommt. Von anderen Komplement-abhängigen, schweren Lungenkrankheiten (aHUS) weiß man, dass Mutationen und Polymorphismen in diversen Genen des Komplementsystems die Überreaktion begünstigen[6].
Therapeutische Bedeutung
Die Behandlung schwerer COVID-19-Verlaufsformen konzentriert sich derzeit auf symptomatische und palliative Maßnahmen mit wenigen kausalen Ansätzen wie etwa der Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin. In jüngster Zeit erschienen jedoch erste Berichte über die Wirksamkeit einer gezielt gegen die Komplementaktivierung gerichteten Therapie[7]. Beeindruckende Erfolge wurden in anekdotischen Fallstudien mit einem Hemmstoff der C3/C5 Convertase (AMY-101)[8] und einem monoklonalen Antikörper gegen den Komplementfaktor C5 (Eculizumab)[9] erzielt (Abb. 1). Beide Medikamente erwiesen sich als gut verträglich und führten in individuellen Heilversuchen („compassionate use“) zu einer bemerkenswerten Besserung der klinischen und radiologischen Lungenbefunde (Abb. 2). Eculizumab ist seit langem als Therapeutikum zur Langzeitanwendung (insbesondere bei der PNH) zugelassen und hat sich bei schweren Krankheitsbildern von aHUS[10] sowie bei Sepsis-induzierter Mikrothrombosierung[11] bewährt (wobei bakterielle Infektionen, insbesondere mit Meningokokken, auszuschließen bzw. antibiotisch zu behandeln sind). Ein Nachfolgemedikament Ravulizumab-cwvz wird derzeit in einer klinischen Studie bei COVID-19 getestet[12].
