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Welche Rolle spielt das Komplementsystem in der Pathogenese schwerer Verlaufsformen von COVID-19?

Das Komplementsystem spielt eine zentrale Rolle bei schweren Verlaufsformen von verschiedenen Infektionskrankheiten wie etwa dem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) bei EHEC-Infektionen und seinen atypischen Varianten (aHUS)[1]. Im Vordergrund des Geschehens steht eine thrombotische Mikroangiopathie auf der Basis einer Endothelschädigung und Plättchenaktivierung.

Ähnliche Pathomechanismen sind offenbar auch für die Gefährlichkeit von SARS-CoV-2 verantwortlich. Daraus leiten sich interessante therapeutische und diagnostische Optionen ab.

Nach einem vorläufigen Bericht aus Wuhan bindet das virale N-Protein an den Komplement-Aktivator MASP 2 in der Lunge und anderen Organen[2]. Dies kann zur Überreaktion des Immunsystems mit der Folge eines atypischen, schwer behandelbaren Lungenversagens[3] und einer generalisierten Endotheliitis mit Mikrothrombosierung[4] führen.  Im Mausmodell wird das schwere Lungenversagen[5] bei SARS-CoV-Infektion durch eine Aktivierung des Komplementfaktors C3 initiiert und durch Unterdrückung des C3-Gens verhindert.

Bislang ist unklar, warum dieser Pathomechanismus nur bei einigen wenigen Patienten zum Tragen kommt. Von anderen Komplement-abhängigen, schweren Lungenkrankheiten (aHUS) weiß man, dass Mutationen und Polymorphismen in diversen Genen des Komplementsystems die Überreaktion begünstigen[6].

Therapeutische Bedeutung

Die Behandlung schwerer COVID-19-Verlaufsformen konzentriert sich derzeit auf symptomatische und palliative Maßnahmen mit wenigen kausalen Ansätzen wie etwa der Antikoagulation mit niedermolekularem Heparin. In jüngster Zeit erschienen jedoch erste Berichte über die Wirksamkeit einer gezielt gegen die Komplementaktivierung gerichteten Therapie[7]. Beeindruckende Erfolge wurden in anekdotischen Fallstudien mit einem Hemmstoff der C3/C5 Convertase (AMY-101)[8] und einem monoklonalen Antikörper gegen den Komplementfaktor C5 (Eculizumab)[9] erzielt (Abb. 1). Beide Medikamente erwiesen sich als gut verträglich und führten in individuellen Heilversuchen („compassionate use“) zu einer bemerkenswerten Besserung der klinischen und radiologischen Lungenbefunde (Abb. 2). Eculizumab (Soliris®) ist seit langem als Therapeutikum zur Langzeitanwendung (insbesondere bei der PNH) zugelassen und hat sich bei schweren Krankheitsbildern von aHUS[10] sowie bei Sepsis-induzierter Mikrothrombosierung[11] bewährt (wobei bakterielle Infektionen, insbesondere mit Meningokokken, auszuschließen bzw. antibiotisch zu behandeln sind). Ein Nachfolgemedikament Ravulizumab-cwvz (Ultimoris®) wird derzeit in einer klinischen Studie bei COVID-19 getestet[12].

 

 

Diagnostische Bedeutung

Bei infizierten Klinikmitarbeitern am Wuhan Union Hospital wurden in 57% der (durchwegs leichten) Verläufe erniedrigte C3-Konzentrationen bei normalem C4 gefunden[13]. Dies kann als Hinweis auf eine Aktivierung des in Abb. 1 beschriebenen Lektin-Wegs der Komplementaktivierung gedeutet werden. Ansonsten erscheint das labordiagnostische Monitoring des Komplementsystems im Fall von COVID-19 bislang weitgehend als terra incognita. Systematische Messungen einschlägiger Analyte sind zu empfehlen.

Relativ einfach messbar sind beispielsweise C3, C3c und C4 mittels Turbidimetrie / Nephelometrie, ferner der C1-Inhibitor mit funktionellen, chromogenen und turbidimetrischen Tests. Der C-terminale membrane attack complex (sC56-9) als Endprodukt der Komplement-Kaskade erfordert aufwendigere ELISA- oder Hämolyse-Tests. Viele dieser Tests können auch in Rückstellproben durchgeführt werden.


Literatur

[1] Karpman D et al. Haemolytic uraemic syndrome. J Int Med 2017; 281: 123-48

[2] Gao T et al. Highly pathogenic coronavirus N protein aggravates lung injury by MASP-2-mediated complement over-activation. bioRxiv 2020; doi: 10.1101/2020.03.29.20041962

[3] Magro C et al. Complement-associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection. J Translat Res 2020; preprint doi: 10.1016/j.trsl.2020.04.007

[4] Varga Z et al. Endothelial cell infection an endotheliitis in COVID-19. The Lancet 2020. Published online doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5

[5] Gralinski L et al. mBio 2018 ; 9: e01753-18

[6] Ito S et al. Safety and effectiveness of eculizumab for pediatric patients with atypical hemolytic-uremic syndrome in Japan. Clin Exp Neqhrol 2019; 23: 112-21

[7] Risitano A et al. Complement as a target in COVID-19? Nature Reviews Immunology. 2020; doi.org/10.1038/ s41577-020-0320-7

[8] Mastaglio S et al. The first case of COVID-19 treated with the complement C3 inhibitor AMY-101. Clin Immun 2020; 108450: doi.org/10.1016/j.clim.2020.108450

[9] Pitts T, 9. April 2020. hudsonmedical.com/articles/soliris-stop-death-covid-19/

[10] Fujita Y et al. Eculizumab for severe thrombotic microangiopathy (case report). Int Med 2020; 59: 93-9

[11] Abe T et al. Complement-mediated thrombotic microangiopathy secondary to sepsis-induced disseminated intravascular coagulation successfully treated with eculizumab. Medicine 2017; 96: 1-5

[12] WHO Clinical Trials NCT 04369469: Efficacy and safety study of IV Ravulizumab in patients with COVID-19 severe pneumonia.https://apps.who.int/trialsearch/

[13] Wei X et al. A cluster of health care workers with COVID-19 pneumonia caused by SARS-CoV-2. J Microbiol Infect 2020; doi: 10.1016/j.jmii.2020.04.013



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  Ergänzung zur Frage „Wie überprüft man die Arbeitsfähigkeit bei Mitarbeitern im Labor bzw. Krankenhaus mit nachgewiesener oder vermuteter CoV-2-Infektion?“ Ausgabe 5/2020

  Auswahl von Amplifikations-basierten und immunologischen Assays zur SARS-CoV-2-Diagnostik auf www.trillium.de Ausgabe 5/2020