Je jünger eine Patientin ist, bei der ein triple-negativer Brustkrebs (TNBC) diagnostiziert wird, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie Trägerin einer BRCA-Keimbahnmutation ist und desto eher sollte eine BRCA-Testung in Erwägung gezogen werden. PARP-Inhibitoren könnten sich bei diesen Patientinnen möglicherweise in naher Zukunft als wirksamere Alternative zur klassischen Chemotherapie durchsetzen.
„BRCA-Mutationen kommen bei Frauen mit Brustkrebs häufiger vor als vermutet“, erklärt Dr. Johannes Ettl, München. In einer aktuellen Studie wurden 802 Frauen mit TNBC und mit negativer Familienanamnese für Brustkrebs auf Keimbahnmutationen von BRCA-1 und BRCA-2 getestet. Bei 14,7% wurde eine BRCA1-, bei 1,1% eine BRCA2-Mutation festgestellt. Je jünger die Patientinnen, desto höher war die Mutationsprävalenz (Abb. 1). Gehe man von dem Grundsatz aus, so die Autoren der Studie, dass ein Mutationsrisiko von 10% oder mehr ein BRCA-Keimbahn-Screening rechtfertige, dann sollten alle neu diagnostizierten unter 50-jährigen Patientinnen mit TNBC auf BRCA-Mutationen getestet werden [1].
PARP-Inhibition als vielversprechendes Wirkprinzip
Eine zukunftsweisende Option zur Behandlung von Patientinnen mit BRCA-positivem Mammakarzinom sieht Ettl in den PARP-Inhibitoren. Deren Anti-Tumor-Wirkung beruht auf der Hemmung der Enzyme Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1 und 2, die maßgeblich an der DNA-Reparatur beteiligt sind. Eine Besonderheit des PARP-Inhibitors Talazoparib sei, so Ettl, dass ein zweiter Wirkmechanismus, das sogenannte PARP-Trapping, bei diesem sehr viel stärker ausgeprägt ist als bei anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse. Dabei wird die Dissoziation der PARP-1/2-Enzyme von der DNA und damit die homologe Rekombination blockiert. Es kommt zu Doppelstrangbrüchen, Zellzyklus-Arrest und Apoptose.
Neue Daten aus Phase-III-Studie
In der Studie EMBRACA wurde bei BRCA-positiven Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom die Überlegenheit von Talazoparib gegenüber einer individuell ausgewählten Zytostatika-Therapie gezeigt. Das progressionsfreie Überleben lag unter Talazoparib bei 37% und in der Kontrollgruppe bei 20% [2]. In einer Post-hoc-Analyse der EMBRACA-Daten konnte die Überlegenheit von Talazoparib sowohl für triple-negative als auch für Hormonrezeptor-positive Tumoren bestätigt werden, wobei der klinische Nutzen bei triple-negativen Tumoren deutlich größer war [3]. Auch in Bezug auf Lebensqualitäts-Parameter, besonders hinsichtlich Fatigue, habe sich Talazoparib gegenüber der Chemotherapie als vorteilhaft erwiesen, ergänzt Ettl.
Thomas Heim
Satellitensymposium „Die neue Zukunft in der Behandlung des Mammakarzinoms“ im Rahmen der 38. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie (DGS) am 14.06.2018 in Stuttgart, unterstützt von Pfizer Pharma GmbH, Berlin.
Literatur
1. Engel C et al. Prevalence of pathogenic BRCA1/2 germline mutations among 802 women with unilateral triple-negative breast cancer without family cancer history. BMC Cancer 2018; 18: 265.
2. Litton J et al. EMBRACA: A phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor, to physician's choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. SABCS 2017, Abstract #GS6-07.
3. Eiermann W et al. Analysis of germline BRCA1/2 mutated (gBRCAmut) hormone receptor-positive (HR+) and triple negative breast cancer (TNBC) treated with talazoparib (TALA). ASCO 2018, Abstract #1070.