Adenokarzinom des Ösophagus und des Magens – palliative Konzepte

Platinderivate und Fluoropyrimidine bilden die Basis einer zytostatischen Kombinationstherapie beim metastasierten Adenokarzinom des Ösophagus und des Magens. Bei jüngeren Patienten in gutem Allgemeinzustand kommt eine Dreifachkombination mit einem Taxan oder Anthrazyklin in Betracht. Eine zielgerichtete Therapie steht in der Firstline-Behandlung nur für HER2-überexprimierende Tumoren mit Trastuzumab zu Verfügung.
Nach Progress unter einer Erstlinientherapie profitieren Patienten in gutem Allgemeinzustand von einer Zweitlinien­therapie. Eine Irinotecan- und Taxan-basierte Chemotherapie verlängert das Überleben gegenüber einer rein supportiven Behandlung. Daneben gibt es seit Kurzem mit dem antiangiogenen monoklonalen Antikörper Ramucirumab eine weitere Behandlungsoption in der Zweitlinie als Monotherapie oder in Kombination mit Paclitaxel.
Schlüsselwörter: Ösophaguskarzinom, Magenkarzinom, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie

Trotz Fortschritten in der multimodalen Therapie des lokalisierten Ösophagus- und Magenkarzinoms erleiden mehr als 50% der Patienten einen Rückfall der Erkrankung. Zudem wird bereits bei einem relevanten Anteil der Patienten bei Erstdiagnose eine Fernmetastasierung dia­gnostiziert.

Erstlinientherapie

Im metastasierten Stadium verlängert eine Chemotherapie das Überleben [1], zudem wurde eine verbesserte Lebensqualität im Vergleich zur rein symptom­orientierten Behandlung (BSC: Best Supportive Care) beobachtet. Dabei ist eine Kombinationstherapie effektiver als eine Monotherapie [2], im klinischen Alltag werden meist Zweifachkombinationen eingesetzt, Dreifachkombinationen stellen eine weitere Behandlungsoption bei jüngeren, fitten Patienten dar.
Platinderivate und Fluoropyrimidine bilden die Grundpfeiler der zytostatischen Therapie beim Adenokarzinom des Ösophagus und des Magens, nachdem in Studien die Überlegenheit eines Cisplatin-haltigen Regimes (ECF) gegenüber älteren Kombinationsregimes, wie etwa dem FAMTX-Regime, bestehend aus 5-FU, Anthrazyklin und Methotrexat belegt wurde [3]. 

Die Auswahl der Kombinationspartner

Platinderivate

Cisplatin zusammen mit einem Fluoropyrimidin ist die am häufigsten verwendete Kombinationstherapie in der Behandlung des metastasierten Ösophagus- oder Magenkarzinoms. Jedoch kommt es bei Verwendung Cisplatin-haltiger Regimes häufiger zu höhergradigen renalen Nebenwirkungen, zudem treten häufiger Fatigue und Nausea auf. Insbesondere bei älteren Patienten ist daher die Verträglichkeit von Cisplatin-haltigen Regimes eingeschränkt.
Oxaliplatin ist ein neuerer Vertreter der Platinkomplexe, der seit Ende der neunziger Jahre in der Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms eingesetzt wird. Die Nichtunterlegenheit von Oxaliplatin gegenüber Cisplatin in Kombination mit einem Fluoropyrimidin und teilweise einem Anthrazyklin bei Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom konnte in mehreren Phase-III-Studie gezeigt werden:
In der REAL-II-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom randomisiert zwischen  einer palliativen Chemotherapie nach dem ECF-Schema (Epirubicin, Cisplatin, 5-FU), ECX (Epirubicin, Cisplatin, Capecitabin), EOF (Epirubicin, Oxaliplatin, 5-FU) oder EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabin). Es zeigte sich die Nichtunterlegenheit der Oxaliplatin-haltigen Therapiearme bei gleichzeitig günstigerem Nebenwirkungsspektrum (signifikant weniger Grad-3/4-Neutropenien, Haarausfall, thromboembolische Ereignisse und Verschlechterungen der Nierenfunktion; [4]).
In einer weiteren Phase-III-Studie der deutschen Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO), in der die zweiwöchentliche Kombination nach dem FLO-Schema (Oxaliplatin, Folinsäure und 5-FU) mit dem wöchentlichen FLP-Schema (Cisplatin, Folinsäure, 5-FU) verglichen wurde, konnte eine vergleichbare Effektivität hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) beobachtet werden [5]. In der Subgruppe der älteren Patienten (über 65 Jahre) zeigt sich ein längeres progressionsfreies Überleben sowie ein Trend zum verbesserten Gesamtüberleben, mutmaßlich auch durch das günstigere Toxizitätsspektrum bedingt.
Des Weiteren konnten Yamada und Kollegen bei asiatischen Patienten mit Magenkarzinom die Nichtunterlegenheit der Kombination aus Oxaliplatin und S-1 gegenüber der in Asien häufig eingesetzten Kombination aus Cisplatin und S-1 zeigen [6]; auch hier zeigte sich konsistent zu den anderen Studien ein etwas günstigeres Toxizitätsspektrum.
Zusammengefasst besteht mit Oxaliplatin eine Alternative zu Cisplatin in der Kombinationstherapie, bei teilweise günstigerem Toxizitätsspektrum. Allerdings ist die Rate an Neuropathien gegenüber einer Cisplatin-haltigen Therapie erhöht.

Fluoropyrimidine

Infusionales 5-FU ist ein etablierter Kombinationspartner in Platin-basierten Chemotherapie-Regimes. In den letzten Jahren wurden mehrere Phase-III-Studien publiziert, die die Nichtunterlegenheit von oralen Fluoropyrimidinen wie Capecitabin und Tegafur/Oteracil/Gimeracil (S-1) gezeigt haben.
In der bereits oben aufgeführten Phase-III-Studie REAL II wurde neben dem Vergleich von Oxaliplatin mit Cis­platin auch die Nichtunterlegenheit von Capecitabin gegenüber infusionalem 5-FU untersucht. Die gleichwertige Effektivität beider Fluoropyrimidine im Hinblick auf Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben konnte belegt werden [4]. Eine Analyse der beiden Capecitabin-haltigen Behandlungsarme (ECX und EOX) zeigt im Vergleich zu den Therapiearmen mit infusionalem 5-FU einen Trend zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens.
In einer weiteren Phase-III-Studie, in der Cisplatin/5-FU mit Cisplatin/Capecitabin verglichen wurde, konnte die Nichtunterlegenheit im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bestätigt werden [7].
In Zusammenschau der Studien ist somit Capecitabin eine Alternative zur Behandlung mit infusionalem 5-FU, sowohl in Kombination mit Oxaliplatin als auch in Kombination mit Cisplatin. Unter der Therapie mit Capecitabin wird jedoch signifikant häufiger ein Hand-Fuß-Syndrom beobachtet als unter infusionalem 5-FU.
Das orale Kombinationspräparat S-1 (Tegafur/Oteracil/Gimeracil) ist bereits seit vielen Jahren in Asien eine etablierte Substanz sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombinationstherapie bei Patienten mit Magenkarzinom. Dosisfindungs-Studien mit der Substanz an westlichen Patienten zeigten jedoch eine höhere Toxizitätsrate im Vergleich zu asiatischen Patienten bei gleicher Dosierung, ursächlich sind Unterschiede in der Metabolisierung der Substanz aufgrund genetischer Polymorphismen.
Eine sekundäre Analyse der internationalen Phase-III-Studie FLAGS erbrachte den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cisplatin/S-1 vs. Cisplatin/
5-FU im Hinblick auf das Gesamtüberleben bei Kaukasiern. Ferner zeigte sich ein günstigeres Toxizitätsspektrum im Vergleich zum 5-FU-haltigen Regime mit signifikant weniger Diarrhöen, Nierenfunktionsstörungen, (febrilen) Neutropenien und höhergradigeren Stomatitiden [8].
Somit stellt S-1 eine weitere Alternative zu infusionalem 5-FU in der Kombination mit Cisplatin dar, Phase-III-Daten zur Kombination mit Oxaliplatin liegen für asiatische Patienten vor, bislang jedoch nicht für kaukasische Patienten [6].

Zweifach- vs. Dreifach­kombinationen

Neben Platinderivaten sowie Fluoropyrimidinen werden vor allem Taxane und Anthrazykline als Kombinationspartner in Dreifach-Kombinationen eingesetzt.
Stellenwert der Anthrazykline: Eine ältere Metaanalyse von Wagner et al. hatte einen Benefit für Anthrazyklin-haltige Kombinationstherapien im Vergleich zu nicht Anthrazyklin-haltigen Regimes gezeigt [1]. Das ECF-Schema galt deshalb über viele Jahre als eines der etablierten Standardregimes in der Therapie des metastasierten Magenkarzinoms. Jedoch erbrachte eine Phase-II-Studie bei asiatischen Patienten, in der Cisplatin und Capecitabin (XP) mit der Dreifach-Kombination Epirubicin, Cis­platin, Capecitabin (ECX) verglichen wurde, keinen Hinweis auf eine höhere Effektivität der Dreifachkombination mit einem Anthrazyklin [9], sodass der zusätzliche Nutzen dieser Substanzgruppe fraglich erscheint.
Stellenwert der Taxane: Die wegweisende Phase-III-Studie V325 erbrachte erstmalig den Nachweis, dass eine Dreifach-Kombination aus Docetaxel, Cisplatin und 5-FU (DCF) einer Zweifachkombination aus Cisplatin und 5-FU (CF) überlegen ist [10]. Das Gesamtüberleben war mit der Dreifach-Kombination signifikant länger, allerdings zeigte sich auch eine hohe Rate an gastrointestinalen Grad-3/4-Toxizitäten, und bei 29% der Patienten kam es zu einer febrilen Neutropenie, sodass das DCF-Regime in der Folge keine große Verbreitung im klinischen Alltag fand.
Zahlreiche Arbeitsgruppen haben modifizierte Therapieregimes einer Dreifach-Kombination aus Docetaxel, Cis- oder Oxaliplatin und Fluoropyrimidinen entwickelt. In den entsprechenden Phase-II-Studien zeigte sich eine hohe Effektivität bei gleichzeitig günstigerem Toxizitätsspektrum im Vergleich zum klassischen DCF-Regime. Zu nennen sind beispielsweise das Oxaliplatin-haltige FLOT- [11] oder das Cisplatin-haltige modifizierte DCF- [12] sowie das Gastro-Tax-Regime [13]. Diese Kombinationen werden im klinischen Alltag in Deutschland aufgrund höherer Ansprechraten häufig eingesetzt, wenngleich die Überlegenheit gegenüber einer Zweifach-Kombination nicht in Phase-III-Studien belegt ist.
Zusammenfassend bleibt der Einsatz einer Dreifach-Kombination, auch im Hinblick auf zunehmende Therapieoptionen in der Zweitlinientherapie, auf fitte, junge Patienten insbesondere mit hohem Remissionsdruck beschränkt.

Dauer der Erstlinientherapie

Die optimale Dauer einer First-line-Behandlung wurde bislang in Studien nicht systematisch untersucht. Im klinischen Alltag wird die Therapie meist bis zur Progression oder bis zum Auftreten limitierender Toxizitäten fortgeführt. Die aktuell rekrutierende, internationale MATEO-Studie prüft den Stellenwert einer Erhaltungstherapie mit S-1 nach einer dreimonatigen Induktionstherapie mit einer Zwei- oder Dreifach-Kombination bei Patienten mit HER2-negativem Adenokarzinom des Ösophagus und des Magens.

Zielgerichtete Therapien in der Erstlinienbehandlung

HER2 als Target für zielgerichtete Therapien:

Eine HER2-Überexpression wird bei rund 15–20% der Magenkarzinome beobachtet. Die internationale Phase-III-Studie ToGA belegte den Nutzen einer Hinzunahme des monoklonalen HER2-Antikörpers Trastuzumab zur Chemotherapie mit Cisplatin und 5-FU/Capecitabin [14]. Das Gesamtüberleben war in der Gruppe mit einem immunhistochemischen HER2-Score von 3+ oder einem immunhistochemischen Score von 2+ sowie Nachweis einer Amplifikation mittels FISH- (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) Analyse mit 16,0 vs. 11,8 Monaten deutlich verlängert. In der Folge wurde Trastuzumab für die First-line-Therapie in Kombination mit Cisplatin und einem Fluoropyrimidin bei Vorliegen einer HER2-Überexpression (Immunhistochemie-Score 3+ oder Immunhistochemie-Score 2+ und positiver FISH/CISH) zugelassen.
Trastuzumab stellt also die erste verfügbare zielgerichtete Therapie in der Firstline-Therapie des metastasierten Magenkarzinoms dar. Somit sollte vor Therapieeinleitung im metastasierten Stadium stets eine Testung bezüglich des HER2-Status erfolgen.
Hingegen erbrachte der gegen EGFR1 (Epidermal growth factor receptor 1) und EGFR2 (HER2) gerichtete Tyrosinkinase­inhibitor Lapatinib weder in der First-line-Therapie mit Capecitabin/Oxaliplatin [15] noch in der Second-line-Therapie mit Paclitaxel [16] eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens. Weitere gegen HER2 gerichtete Substanzen wie Pertuzumab oder T-DM1 befinden sich aktuell in der klinischen Prüfung beim metastasierten Magenkarzinom.

Weitere molekulare Targets

Zahlreiche weitere Phase-III-Studien mit zielgerichteten Substanzen wie den gegen EGFR gerichteten Antikörpern Cetuximab und Panitumumab, dem VEGF-Antikörper Bevacizumab, dem mTOR-Inhibitor Everolimus oder dem c-Met-Liganden-Antikörper Rilotumumab erbrachten keine signifikante Verbesserung der Prognose. Somit steht bislang in der First-line-Therapie nur für die Gruppe der HER2-überexprimierenden Tumoren eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung.

Zweitlinientherapie
Das progressionsfreie Überleben mit einer Platin-haltigen Erstlinien-Kombinationstherapie beträgt im Median rund 5–7 Monate. Nach Progression unter der Erstlinientherapie kann bei Patienten in gutem Allgemeinzustand eine Second-line-Therapie eingesetzt werden. Hier wurden in den letzten Jahren mehrere Phase-III-Studien publiziert, die den Benefit gegenüber einer rein supportiven Therapie untermauern.
In einer Phase-III-Studie der AIO wurde eine Zweitlinien-Chemotherapie mit Irinotecan gegenüber einer rein supportiven Therapie (BSC) verglichen [17]: Die Studie wurde wegen schlechter Re­krutierung nach Einschluss von 40 Patienten vorzeitig geschlossen, es zeigt sich jedoch eine statistisch signifikante Verlängerung des Überlebens von median 2,4 auf 4,0 Monate.
In der COUGAR-02-Studie, in der zwischen einer Zweitlinien-Chemotherapie mit Docetaxel und BSC randomisiert wurde, zeigt sich ein vergleichbares Ergebnis (Gesamtüberleben 5,2 vs. 3,6 Monate; [18]). Trotz des häufigen Auftretens von höhergradigen Toxizitäten unter der Chemotherapie (Grad-4-Toxizität bei 21% der Patienten) zeigt sich keine Verschlechterung der globalen Lebensqualität im Vergleich zum BSC-Arm. Beim Symptomkomplex Schmerz ergab sich ein signifikant besserer Wert im Docetaxel-Arm, vermutlich trägt eine durch die Chemotherapie erreichte Krankheitskontrolle dazu bei.
Eine koreanische Studie, in der eine Zweitlinien-Chemotherapie mit Irinotecan oder Paclitaxel (nach Ermessen des Prüfers) mit einer rein supportiven Therapie verglichen wurde, ergab ebenfalls einen Benefit beim Gesamtüberleben von 5,3 vs. 3,8 Monaten [19]. Hinsichtlich der Effektivität zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Chemotherapeutika.

Antiangiogene Therapiestrategien in der Zweitlinientherapie

Erhöhte Serum- und intratumorale Werte von VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sind mit einer schlechteren Prognose bei Patienten mit resekta­blem Magenkarzinom assoziiert. Ramucirumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen den VEGF-Rezeptor 2. In der internationalen Phase-III-Studie REGARD wurde nach Versagen einer Platin-basierten First-line-Chemotherapie eine Zweitlinientherapie mit Ramucirumab mit einer rein supportiven Therapie verglichen. Patienten, die den Antikörper erhielten, hatten ein signifikant längeres Gesamtüberleben von 5,2 vs. 3,8 Monaten [20]. Ein objektives Ansprechen wurde bei weniger als 5% der Patienten beobachtet, die Krankheitskontrollrate lag bei 49%.
Die häufigste mit Ramucirumab assoziierte Nebenwirkung war eine arterielle Hypertonie (16%, davon 8% Grad ≥ 3), es zeigten sich keine Erhöhungen der Blutungsrate sowie der Häufigkeit venöser Thrombembolien und gastrointestinaler Perforationen im Ramucirumab-Arm.
In der Phase-III-Studie RAINBOW wurde in der Zweitlinientherapie nach dem Versagen einer Platin-haltigen Firstline-Therapie die Kombination aus Paclitaxel und Ramucirumab vs. Paclitaxel plus Placebo verglichen. Im Kombinationsarm war das Gesamtüberleben mit 9,6 vs. 7,4 Monaten signifikant verlängert, zudem zeigte sich mit der Kombinationstherapie bei 27% versus 16% der Patienten ein Ansprechen [21].
Im Kombinationsarm trat im Vergleich zur Applikation von Paclitaxel als Monotherapie insbesondere eine höhere Rate an Neutropenien vom Grad ≥ 3 auf (41% vs. 19%), jedoch war keine signifikante Zunahme der Rate an febrilen Neutropenien zu beobachten(3% vs. 2%). Eine arterielle Hypertonie vom Grad ≥ 3 zeigte sich bei 14% gegenüber 2% der Patienten.

Fazit

In der Zusammenschau bestätigen diese Studien den Nutzen einer Zweitlinien-Chemotherapie bei Patienten mit Progress nach einer Platin-basierten Erstlinientherapie. Wenngleich der direkte Vergleich zwischen den Substanzen bislang nicht in randomisierten Studien untersucht wurde, stellt die Kombination aus Paclitaxel und Ramucirumab sicherlich eine sinnvolle Option für Patienten in gutem Allgemeinzustand, ohne eine si­gnifikante vorbestehende Polyneuropathie und ohne ein relevantes Blutungs- oder Thromboembolie-Risiko dar. Für Patienten in reduziertem Allgemeinzustand oder mit Komorbiditäten käme eine Monotherapie mit einem Taxan, Irinotecan oder Ramucirumab – unter Berücksichtigung der Vortherapie sowie des unterschiedlichen Nebenwirkungsspek­trums der Substanzen (Polyneuropathie, Durchfälle, Blutungsrisiko) – in Betracht.
Ungeklärt ist bislang die Frage nach der optimalen Zweitlinien-Chemotherapie bei Patienten, die mit einer Taxan-haltigen First-line-Therapie (z. B. FLOT-Schema) behandelt wurden. Im klinischen Alltag wird in diesen Fällen häufig eine Irinotecan-haltige Therapie eingesetzt.

Individualisierte Therapie basierend auf molekularen Stratifikationen

Die in der Zeitschrift Nature im Jahre 2014 publizierte Studie zur Einteilung von Magenkarzinomen auf der Basis molekularbiologischer Veränderungen hat neue Perspektiven im Verständnis der molekularen Pathogenese sowie der genetischen Heterogenität der Erkrankung aufgezeigt sowie einen ersten Ausblick auf eine zukünftige, differenziertere Therapie des Magenkarzinoms ergeben [22]. Basierend auf Daten mehrerer molekularbiologischer Plattformen (Exom-Sequenzierung, Methylierungsprofil, Variationen der Genkopien-Zahl, RNA-Expression, micro­RNA-Expression, Protein-Expression) wurde eine Einteilung in vier Subtypen vorgeschlagen:
- Der EBV-assoziierte Typ ist gekennzeichnet durch den Nachweis des Epstein-Barr-Virus (EBV), daneben zeigt sich eine ausgeprägte Hypermethylierung sowie eine hohe Expression von PD-L1 (Programmed Death Ligand 1) und PD-L2.
- Der Mikrosatelliten-instabile Typ ist durch eine Störung der DNA-Mismatch-Reparatur gekennzeichnet, teilweise führt dies auch zu Mutationen in Signalproteinen, die das Tumorwachstum befördern.
- Der chromosomal instabile Typ ist durch zahlreiche chromosomale Deletionen, Translokationen und Duplikationen, zum Teil mit fokalen Amplifikationen von Rezeptor-Tyrosinkinasen charakterisiert.
- Der genetisch stabile Typ zeigt keine der genannten charakteristischen genetischen Veränderungen, er ist histologisch häufig mit dem diffusen Typ nach Laurén assoziiert.
Diese Studiendaten liefern erste Ansätze für eine weiterführende stratifizierende Therapie des Magenkarzinoms. Einschränkend ist jedoch anzumerken, dass bislang keine relevanten Unterschiede im Überleben zwischen den Subgruppen beschrieben wurden und dass bislang auch keine validen Daten vorliegen, die eine Ausrichtung der Therapie entsprechend den genannten Subtypen erlauben.
Eine ähnliche Einteilung in vier molekular definierte Subtypen wurde 2015 in Nature Medicine publiziert [23]: Auch hier wird ein Mikrosatelliten-instabiler, hypermutierter Tumortyp definiert, der im Vergleich zu den anderen Subtypen die beste Prognose aufweist. Mit einer intermediären Prognose sind die Mikrosatelliten-stabilen Tumoren assoziiert; diese werden je nach intaktem oder mutiertem p53-Tumorsuppressor-Gen weiter unterteilt. Die schlechteste Prognose zeigt der „mesenchymal-like“ Typ, welcher mit einem Verlust der Funktion von E-Cadherin assoziiert ist und histologisch in mehr als 80% der Fälle dem diffusen Typ entspricht.
Wenngleich diese molekularen Klassifikationen derzeit noch nicht die klinische Entscheidung hinsichtlich der Therapie beeinflussen, so bahnen sie doch den Weg hin zu molekular definierten Subtypen von Magenkarzinomen, für deren Therapie sich daraus mit unterschiedlichen zielgerichteten und immuntherapeutischen Ansätzen neue Behandlungsmöglichkeiten ergeben können.

Literatur
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