Immuntoxin in Erstlinientherapie des Hodgkin-Lymphoms überlegen

Ein modifiziertes Kombinationschemotherapie-Regime unter Einschluss des Immunkonjugats Brentuximab Vedotin kann bei Patienten mit fortgeschrittenem Hodgkin-Lymphom gegenüber dem klassischen ABVD-Schema das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern.

ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) ist außerhalb Deutschlands vielfach die Standard-Erstlinientherapie für alle Patienten mit Hodgkin-Lymphom – auch in fortgeschrittenen Stadien. Da etwa 30% der Patienten dagegen primär refraktär sind oder später rezidivieren, wurde in der internationalen Phase-III-Studie ECHELON-1 bei 1.334 Patienten mit Hodgkin-Lymphom im Stadium III oder IV ABVD randomisiert mit einem ähnlichen Regime verglichen, in dem das lungentoxische Bleomycin durch das Anti-CD30-Immunkonjugat Brentuximab Vedotin ersetzt worden war (BV + AVD). Brentuximab Vedotin ist bisher nur in der rezidivierten Situation oder nach autologer Stammzelltransplantation bei hohem Rezidivrisiko zugelassen.

Wie Joseph Connors, Vancouver, in der Plenarsitzung der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta berichtete, konnte die neue Kombination das Risiko für Progression, Tod oder die Notwendigkeit einer weiteren Tumortherapie signifikant um 23% reduzieren (Hazard Ratio 0,77; p = 0,035). Nach zwei Jahren waren 82,1% der Patienten im Brentuximab-Arm ohne ein solches Ereignis, im Kontrollarm unter dem konventionellen ABVD nur 77,2%.

Nach Connors empfiehlt sich die Kombination aus dem Immunkonjugat und AVD damit als neue Erstlinienoption beim fortgeschrittenen Hodgkin-Lymphom. In Deutschland stellt sich die Situation etwas anders dar, da solche Patienten hier überwiegend mit dem aggressiveren BEACOPP-Schema behandelt werden, wodurch es zu weniger Rezidiven kommt. Hier wird es darum gehen, durch den Einsatz von Brentuximab Vedotin die hohe Toxizität dieses Regimes zu reduzieren.


Daratumumab in der Erstlinientherapie des multiplen Myeloms

Der CD38-Antikörper Daratumumab, der Myelomzellen sowohl direkt als auch über indirekte immunologische Mechanismen angreift, ist in der Erstlinientherapie von Patienten mit multiplem Myelom angekommen, die nicht für eine autologe Stammzelltransplantation infrage kommen. Wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta gezeigt wurde, kann die Zugabe von Daratumumab zur VMP-Chemotherapie das Risiko für Progression oder Tod halbieren.

Seit der Publikation der VISTA-Studie ist die Kombination aus Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) ein Standard für nicht transplantierbare Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Beim rezidivierten Myelom hat der Anti-CD38-Antikörper Daratumumab die Therapieergebnnisse bereits signifikant verbessert – ein Grund, ihn auch in Kombination mit VMP in der Erstlinie zu testen (D-VMP): Wie Maria-Victoria Mateos, Salamanca, berichtete, konnte in der globalen Phase-III-Studie ALCYONE durch diese das Risiko für Progression oder Tod gegenüber VMP alleine halbiert werden (Hazard Ratio 0,50; p < 0,0001); der Medianwert ist im D-VMP-Arm noch nicht erreicht, im VMP-Arm lag er bei 18,1 Monaten. Die Kurven trennen sich sofort nach Therapiebeginn und streben jenseits von zwölf Monaten noch weiter auseinander, wenn im Kontrollarm die VMP-Therapie beendet ist, im Verumarm aber Daratumumab als Monotherapie bis zur Progression weitergegeben wird.

Darüber hinaus verbesserte Daratumumab die Gesamtansprechrate von 73,9% auf 90,9% und den Anteil von Patienten, die mindestens eine Komplettremission erreichten, von 24,4% auf 42,6%. Bei mehr als dreimal so vielen Patienten konnte mit dem Antikörper außerdem eine minimale Resterkrankung (MRD) zum Verschwinden gebracht warden (22,3% vs. 6,2%; jeweils p < 0,0001).

Diese Ergebnisse – eine Halbierung des Risikos für Progression oder Tod, die wahrscheinlich durch das vertiefte Ansprechen verursacht ist – lassen die Kombination von Daratumumab und VMP in der Erstlinie bei Patienten, die sich nicht für eine autologe Stammzelltransplantation eignen, sinnvoll erscheinen, so Mateos.


Rezidivierte/refraktäre CLL: Venetoclax-Rituximab mit überlegener Wirkung

Bei der Rezidivtherapie der chronischen lymphatischen Leukämie werden die Karten neu gemischt: Mit der Kombination des Bcl2-Inhibitors Venetoclax und des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab hat sich erstmals eine Chemotherapie-freie Kombinationstherapie in der rezidivierten Situation der Standard-Chemoimmuntherapie aus Bendamustin und Rituximab überlegen gezeigt, wie in der Late-Breaking-Abstract-Sitzung bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta bekannt gegeben wurde.

Venetoclax ist bislang lediglich als Monotherapie zugelassen – für Patienten mit unbehandelter CLL und 17p-Deletion, die für keine anderen Therapien infrage kommen sowie unabhängig vom del17p-Status für Patienten, bei denen eine Chemoimmuntherapie und eine gegen den B-Zell-Rezeptor-Signalweg gerichtete Behandlung versagt haben. In der globalen Phase-III-Studie MURANO wurde der Bcl2-Inhibitor nun mit Rituximab kombiniert und bei 389 Patienten mit bis zu drei Vorbehandlungen randomisiert gegen die bislang gänige Rezidivtherapie aus Bendamustin und Rituximab getestet.

Nach median 23,8 Monaten Nachbeobachtungszeit zeigt sich beim primären Endpunkt des durch die Prüfärzte ermittelten progressionsfreien Überlebens ein erheblicher Vorteil für die Venetoclax-Kombination, so John Seymour, Melbourne: Der Medianwert war in diesem Arm noch nicht erreicht, während er im Bendamustin-Arm bei lediglich 17 Monaten lag. Die 24-Monats-Raten für progressionsfreies Überleben betrugen 84,9% versus 36,3%. Eine Hazard Ratio von 0,17 bedeutet eine Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 83% (p < 0,0001). Diese Überlegenheit von Venetoclax war in allen untersuchten Subgruppen von Patienten gleichermaßen erkennbar.

Neben verschiedenen anderen sekundären Endpunkten war auch beim Gesamtüberleben bereits ein Vorteil der experimentellen Therapie zu sehen (HR 0,48). Bemerkenswert ist auch das molekulare Ansprechen unter Venetoclax: Bei 83,5% aller Patienten war hier im peripherin Blut keine minimale Resterkrankung (MRD) mehr nachweisbar, im Kontrollarm traf das nur auf 23,1% der Patienten zu.

Diese stark verbesserte Krankheitskontrolle, so Seymour, wurde in einem multinationalen Kontext mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil erzielt mit lediglich einem klinisch relevanten Fall von Tumorlyse-Syndrom in jedem der beiden Arme. Venetoclax/Rituximab empfiehlt sich damit als hochwirksame Option bei der rezidivierten oder refraktären CLL.