Osteosarkome, Ewing-Sarkome und Rhabdomyosarkome bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen

Osteosarkome, Ewing-Sarkome und Rhabdomyosarkome (RMS) sind mesenchymale Malignome, die überwiegend im Kindes-, Jugend- und jungen Erwachsenenalter auftreten. Osteosarkome und Ewing-Sarkome stellen die häufigsten Knochen- und knochenassoziierten Tumoren dieser Altersgruppe dar. Das Rhabdomyosarkom ist das häufigste Weichteilsarkom des Kindes- und Jugendalters. Alle Sarkome haben gemeinsam, dass die Behandlung multimodalen Therapiekonzepten, bestehend aus Chemotherapie, Resektion und ggf. Strahlentherapie, folgt. Die initiale Diagnos­tik sollte neben einer ausführlichen Anamnese, einer körperlichen Untersuchung und apparativer und laborchemischer Evaluation vor systemischer Therapie, eine MRT-Untersuchung des betroffenen Kompartimentes sowie weitere Bildgebung der häufigsten Metastasen-Lokalisationen enthalten. Die individuellen Therapiekonzepte sollten daran anschließend stets im Rahmen multidisziplinärer Falldiskussionen unter Beteiligung erfahrener Radiologen, pädiatrischer und internistischer Onkologen, Chirurgen und Pathologen in spezialisierten Zentren diskutiert werden. 

Schlüsselwörter: Osteosarkom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom, Sarkomchirurgie


Als Sarkome werden alle malignen Tumoren bezeichnet, die der mesenchymalen Zellreihe entspringen. Sowohl Knochen und Knorpel als auch Binde- und Nervengewebe haben ihren Ursprung in mesenchymalen Zellen. Sarkome gehören zu den seltenen Malignomen und können in jedem Lebensalter auftreten. Im Folgenden werden das häufigste Weichteilsarkom des Kindes- und Jugendalters, das Rhabdomyosarkom, und die häufigsten Knochen- oder knochenassoziierten Malignome des Kindes-, Jugend- und jungen Erwachsenenalters, das Osteosarkom und das Ewing-Sarkom diskutiert. 

Epidemiologie

Das Osteosarkom ist der häufigste primär maligne Knochentumor im Kindes- und Jugend- sowie im jungen Erwachsenenalter. Einen Häufigkeitsgipfel der Erkrankung findet man bei weiblichen Patienten bei einem Alter von 14 Jahren, bei männlichen bei 16 Jahren. Dabei sind Jungen ca. 1,4-mal häufiger betroffen als Mädchen. 10–20% der Patienten weisen bei Diagnosestellung bereits Metastasen auf.

Der Häufigkeitsgipfel des Ewing-Sarkoms liegt ebenfalls in der zweiten Lebensdekade, mit einem mittleren Erkrankungsalter bei 15 Jahren. Jungen sind ca. 1,5-mal häufiger betroffen als Mädchen. Insgesamt handelt es sich um einen seltenen Tumor mit einer weltweiten Inzidenz von 1–3 Fällen/Million. Die Erkrankung tritt hauptsächlich in der kaukasischen Bevölkerung auf [1]. Die jährliche Inzidenz bei Patienten mit afrikanischer oder asiatischer Abstammung liegt lediglich bei 0,2–0,8 Fällen/Million Kinder und jungen Erwachsenen [2]. Diese Unterschiede lassen auf einen Einfluss genetischer Faktoren schließen, die sich bei den verschiedenen Bevölkerungsgruppen der Erde unterscheiden [1, 3]. Bei Europäern wurden im Rahmen einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) Suszeptibilitäts-Loci identifiziert, die zu einer Prädisposition für die Entstehung eines Ewing-Sarkoms führen [3]. Es gelang darüber hinaus, die Interaktion zwischen diesen Suszeptibilitäts-Loci und dem charakteristischen aberranten Transkriptionsfaktor EWSR-FLI1 zu entschlüsseln. EWSR-FLI1 führt über Interaktion mit GGAA-Mikrosatelliten zu einer vermehrten Expression des Suszeptibilitäts-Gens EGR2 [3]. In ca. 80% der Fälle tritt das Ewing-Sarkom als maligner Knochentumor auf. In etwa einem Viertel der Fälle hat zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits eine Metastasierung stattgefunden [4].

Das Rhabdomyosarkom ist mit einem Anteil von über 50% das häufigste Weichteilsarkom bei Kindern unter 15 Jahren, wobei männliche Patienten mit einem Geschlechterverhältnis von 1,2 : 1 etwas häufiger betroffen sind als weibliche. Rhabdomyosarkome können auch bei Jugendlichen und Erwachsenen auftreten, jedoch ist die Inzidenz im Erwachsenenalter deutlich geringer. Bei Erwachsenen machen maligne Weichteilsarkome nur etwa 1% aller mali­gnen Tumoren aus [5]. Die Zahl der Neuerkrankungen bei Kindern wird präzise im Kinderkrebsregister in Mainz erfasst (www.kinderkrebsregister.de), aber leider liegen für Erkrankungen im Erwachsenenalter keine annährend so genauen Zahlen vor.

Ätiologie und Pathogenese

Es gibt verschiedene Risikofaktoren, die die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Osteosarkoms erhöhen. Hierzu zählen neben verschiedenen hereditären Tumorsyndromen auch radioaktive Strahlung oder eine stattgehabte Radio- oder Chemotherapie. Zu den hereditären Tumorsyndromen, die mit einem Osteosarkom assoziiert sein können, zählen unter anderem das Retinoblastom, das Li-Fraumeni-Syndrom sowie der Morbus Paget. Retinoblastome sind oft mit einer Mutation des RB1-Gens assoziiert, und die Patienten haben ein nahezu 20-fach erhöhtes Risiko, ein Osteosarkom zu entwickeln. Weitere assoziierte hereditäre Tumorsyndrome sind das Rothmund-Thomson-Syndrom, das Werner-Syndrom und das Bloom-Syndrom [6]. Bei einem Großteil der Patienten (ca. 90%) ist jedoch kein eindeutiger Risikofaktor nachweisbar. 

Ewing-Sarkome können sehr selten mit Tumorsyndromen assoziiert sein. Dazu zählen Mutationen der Gene TP53, RET und PMS2 [1, 7]. 

Auch bei Rhabdomyosarkomen gibt es Assoziationen mit genetischen Tumorsyndromen wie dem Li-Fraumeni-Syndrom. Außerdem lässt sich eine Assoziation mit Neurofibromatose oder einem Beckwith-Wiedemann-Syndrom belegen. 

Pathologie, Genetik und Molekulargenetik

Das Osteosarkom ist ein maligner Tumor mesenchymalen Ursprungs. Das klassische Osteosarkom zeichnet sich dadurch aus, dass die Tumorzellen Osteoid – unreife, nicht mineralisierte Knochengrundsub­stanz – bilden [6]. Im Gegensatz dazu trifft dies bei teleangiektatischen und kleinzelligen Osteosarkomen eher nicht zu. Die meist hoch-malignen Osteosarkome zeigen eine hohe genetische Instabilität mit komplexen genetischen Veränderungen unter anderem infolge von Chromothripsis und Kataegis [6]. In der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) wurden zwei Suszeptibilitäts-Loci für das Osteosarkom identifiziert, der Glutamat-Rezeptor Metabotropic 4 (GRM4), lokalisiert am Locus 6p21.3, sowie ein zweiter Gen-Locus an der Position 2p25.2 (rs7591996 & rs10208273)  [8]. Es sind jedoch nur wenige zielführende Mutationen und Signalwege, wie z. B.  Hedgehog, Notch oder WNT sowie die mit den Kinasen VEGF, IGF1 oder HER2  assoziierten Signalwege, bekannt. Klinische Studien zu diesen Zielstrukturen zeigten sich insgesamt bisher nicht vielversprechend oder werden aktuell im Rahmen von frühen Studien untersucht, sodass die individualisierte Therapie des Osteosarkoms weiterhin eine Herausforderung darstellt [6]. Neue Therapieoptionen könnten sich jedoch auch durch den aktuell gelungenen Nachweis einer BRCAness-Si­gnatur bei Osteosarkomen eröffnen [9]. Diese Gensignatur ist bereits bei Karzinomen der Brust oder der Eierstöcke bekannt. Auf dem Weg zu neuen Therapieoptionen muss der Einsatz spezifischer Wirkstoffe wie z. B. von PARP-Inhibitoren zunächst im Rahmen von klinischen Studien geprüft werden.

Histologisch ist das Ewing-Sarkom ein klein-, blau- und rundzelliger Tumor. Ohne ergänzende immunhistochemische und molekulare Analysen kann er nur schwer von anderen mesenchymalen Tumoren, wie zum Beispiel dem Rhabdomyosarkom, unterschieden werden. In der Immunhistochemie findet sich bei mehr als 95% aller Ewing-Sarkome eine Überexpression des Oberflächen-Glykoproteins CD99, die allerdings auch andere Tumorentitäten aufweisen. Beweisend ist der molekularpathologische Befund spezifischer FET-ETS-Translokationen. Die häufigste Translokation, EWSR1-FLI1 zwischen den Chromosomen 11 und 22 [10], resultiert in einem Fusionsgen aus dem Ewing Sarcoma Breakpoint Region 1-Gen (EWSR1) und dem Friend Leukemia Virus Integration 1-Gen (FLI1), das als aberranter Transkriptionsfaktor fungiert. Neben den typischen FET-ETS-Translokationen zwischen EWSR1 und Partnern wie ERG, ETV1, ETV4, NFAT2 sind in den letzten Jahren auch FUS-ETS Translokationen detektiert worden [1]. Seltener können beim Ewing-Sarkom weitere chromosomale Aberrationen nachgewiesen werden. Insbesondere der Verlust genetischer Informationen im Bereich des Chromosoms 16p oder der Zugewinn von Chromosom 1p zeigten in Studien eine Assoziation zu einer ungünstigeren Prognose [11]. Der Nachweis spezifischer FET-ETS-Fusionsgene und EWSR1-Translokationen gelingt mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder RT-PCR-Analysen [12]. Sollte sich die Diagnose eines Ewing-Sarkoms durch die beschriebenen Untersuchungen nicht bestätigen lassen, kann die Durchführung einer RNA-Sequenzierung zielführend sein.

In der Histologie zeichnen sich auch Rhabdomyosarkome durch kleine, rundliche, blaue Zellen aus. Die Querstreifung der Präparate erinnert an das Bild eines Skelettmuskels. Häufig lassen sich pathologisch Desmin, Vimentin, Myoglobin, Aktin, NSE und CD99 nachweisen. Die Unterformen der Rhabdomyosarkome weisen molekulargenetische Unterschiede auf [13]. Bei alveolären RMS (ARMS) findet sich häufig eine Translokation zwischen den Chromosomen 2 und 13, woraus ein Rearrangement der Gene PAX3 oder PAX 7 und FOXO1 entsteht [14]. Beim embryonalen RMS (ERMS) ist in einigen Fällen ein Verlust der Heterozygotie (Loss of Heterozygosity, LOH) mit Verlust mütterlicher Erbinformation an der Chromosomenlokalisation 11p15 nachweisbar. Dabei kann es zu einer Duplikation väterlicher Informationen kommen. Diese Veränderungen können den Verlust eines Tumorsuppressor-Gens oder die Überexpression eines Onkogens zur Folge haben. ERMS haben insgesamt eine höhere Mutationslast als ARMS [13]. 

Um eine hohe Qualität der pathologischen Diagnostik aller Weichteil- und Knochentumoren zu gewährleisten, sollte stets die ergänzende Beurteilung durch eine Referenzpathologie erfolgen.

Klassifikation

Osteosarkome werden unterteilt in hoch-maligne, osteoblastische, chondroblastische, teleangiektatische oder kleinzellige Osteosarkome. In selteneren Fällen findet man niedrig-maligne zentrale Osteosarkome [15]. Des Weiteren unterscheidet die Klassifikation des Osteosarkoms nicht zentral im Knochen entstehende Formen wie das juxtakortikal gelegene paraossale Osteosarkom (meist niedrig-maligne) oder das periostale Osteosarkom, welches als intermediär-maligne eingestuft wird. Sehr selten sind primäre Weichteilosteosarkome.

Die vierte Edition der WHO-Klassifikation der Knochen und Weichteiltumoren fasst unter dem Begriff des Ewing-Sarkoms folgende Tumorarten zusammen: peripherer maligner primitiver neuroektodermaler Tumor (PPNET oder pPNET), Askin-Tumor der Brustwand, Weichteil-Ewing-Tumor und Tumoren der Ewing-Familie [16]. 

In der gleichen Klassifikation werden vier Subtypen des Rhabdomyosarkoms unterschieden: alveoläre RMS, embryonale RMS, pleomorphe und spindelzellige/sklerosierende RMS [5].

Symptomatik der Knochen- und Weichteilmalignome

Die klinische Präsentation der Osteosarkome und Ewing-Sarkome zeigt sich in vielen Fällen sehr ähnlich und zunächst unspezifisch. Intermittierende Schmerzen im Bereich der betroffenen Region, oft mit einem kürzlich stattgehabten Trauma oder einer Sportverletzung assoziiert, sind ein typisches Zeichen. Später kann sich zudem eine Schwellung und eventuell eine Funktionseinschränkung des betroffenen Bereichs zeigen. Nicht selten beträgt die Zeit zwischen dem ersten Auftreten der Sym­ptome und der Diagnosestellung einige Monate [1]. Insbesondere Tumoren im Bereich der Thoraxwand und des Beckens sind klinisch lange unauffällig und werden somit erst apparent, wenn sie bereits ein großes Tumorvolumen erreicht haben. In Studien zeigte sich keine Korrelation des Zeitabstands zwischen dem Auftreten der ersten Symptome und dem Diagnosezeitpunkt einerseits und der Metastasierungswahrscheinlichkeit andererseits [17]. Allerdings ist ein großes Tumorvolumen bei Diagnosestellung ein prognostisch ungünstiger Faktor [13]. In ca. 14% der Fälle treten bei Erstdiagnose oder im Krankheitsverlauf pathologische Frakturen der betroffenen Knochenstruktur auf [18]. 

Die Symptomatik der Rhabdomyosarkome hängt entscheidend von ihrer Lokalisation ab. Oberflächennahe Tumoren fallen meist durch eine Schwellung, Schmerzen oder Bewegungseinschränkungen auf. Insbesondere bei jüngeren Kindern (< 8 Jahre) treten embryonale Rhabdo­myosarkome im Bereich der Kopf- und Halsregion auf. Patienten mit Sarkomen der Orbita entwickeln häufig einen Exophthalmus oder eine Lidschwellung. Tumoren der Schädelbasis führen häufig zu Hirnnerven-Ausfällen oder Doppelbildern. Störungen der Miktion, Hämaturie oder Verstopfung können ebenfalls Sym­ptome eines Rhabdomyosarkoms im Bereich der Harn- und Geschlechtsorgane darstellen.

Insgesamt ist zu beachten, dass über mehr als vier Wochen anhaltende Schmerzen und Schwellungen, die nicht durch ein adäquates Trauma zu erklären sind, immer Anlass zu einer weiteren Abklärung geben sollten.

Staging

Zur initialen Diagnostik bei Patienten mit Verdacht auf Knochen- oder Weichteilsarkome gehören unter anderem eine ausführliche Anamnese sowie die körperliche Untersuchung des Patienten. Die Dia­gnostik der Osteosarkome sowie der 

Ewing-Sarkome folgt ähnlichen Prinzipien:

In der Röntgenaufnahme zeigt sich das Osteosarkom klassisch als Tumor mit einem Mischbild aus Osteolysen und Osteosklerosen, Periost-Reaktionen und extraossären Verkalkungen. 

Ewing-Sarkome stellen sich als destruierende, osteolytische Knochenläsion dar. Die umgebenden Periost-Reaktionen zeigen ein charakteristisches zwiebelschalenartiges Muster. Im Gegensatz zum Osteosarkom, das bevorzugt metaphysär lokalisiert ist, tritt das Ewing-Sarkom gehäuft diaphysär auf.

Zur Darstellung des Primärtumors (Knochen- ebenso wie Weichteiltumoren) und dessen Lage zu Nerven und Gefäßen und zur Beurteilung der umliegenden Weichteilstrukturen ist die Durchführung einer Magnetresonanztomographie (MRT) erforderlich, welche das gesamte Kompartiment abbildet. Nur so können initial mögliche Skip-Läsionen im tumortragenden Knochen entdeckt werden. Die Durchführung einer adäquaten MRT-Bildgebung mit Kontrastmittel in verschiedenen Sequenzen (u. a. T1 nativ, T2 mit und ohne KM) und verschiedenen Ebenen ist zwingend notwendig vor Einleitung der folgenden dia­gnostischen und therapeutischen Schritte.

Metastasen der Osteosarkome und Ewing-Sarkome treten zumeist in der Lunge oder im Bereich des Skeletts auf. Aus diesem Grund muss das Staging, zum Ausschluss pulmonaler Metastasen, in jedem Fall eine Computertomographie (CT) des Thorax beinhalten. Da das Metastasierungsstadium von entscheidender prognostischer Bedeutung ist, wird eine ergänzende Ganzkörperaufnahme mittels Positronenemissions-Tomographie (PET)-CT, PET-MRT oder eine TC99-Skelett-Szintigraphie durchgeführt [19]. FDG-PET-Untersuchungen eignen sich weiterhin zur Beurteilung der Progression oder Regression des Tumors unter Therapie [20]. Zum Ausschluss von Metastasen im Bereich des Knochenmarks bei Ewing-Sarkomen wird eine Knochenmarkspunktion durchgeführt. Nach der Leitlinie der Cooperativen Weichteilsarkom-Studiengruppe (CWS) sollte die lokoregionäre Bildgebung des Rhabdomyosarkoms immer mittels MRT erfolgen. Die Staging-Diagnostik des RMS beinhaltet ein CT des Thorax, eine Sonographie oder ein MRT des Abdomens, eine Skelettszintigraphie sowie eine Knochenmarksbiopsie. Bei postpubertären weiblichen Patientinnen sollte zudem bei alveolären RMS eine Bildgebung der Brust erfolgen. Nach aktuellem Forschungsstand sind keine spezifischen Biomarker verfügbar, die im Blut oder Urin bestimmt werden können. Eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH) kann mit einer ungünstigeren Prognose vergesellschaftet sein [1]. Für Osteosarkome gilt eine erhöhte alkalische Phosphatase als ungünstiger prognostischer Faktor.

Therapie 

Systemische Therapie

Zur optimalen Planung der multimodalen Therapiekonzepte bei Knochen- und Weichteiltumoren erfolgt eine interdisziplinäre Falldiskussion unter Beteiligung von spezialisierten Radiologen, Onkologen, Chirurgen, Orthopäden und Strahlentherapeuten. Es gibt für alle Erkrankungen Studien oder Register, in die die Patienten eingeschlossen werden sollten. Des Weiteren wird eine Behandlung an erfahrenen Zentren empfohlen.

Osteosarkom

Osteosarkome werden in Deutschland seit Beendigung der EURAMOS-1-Studie mit einem  Therapieschema behandelt, das aus den Medikamenten Methotrexat (M) in Kombination mit Adriamycin (A) und Cis­platin (P) besteht [21, 22]. Nach elf Wochen systemischer Therapie erfolgt die Resektion des Primärtumors. Im Rahmen der histologischen Beurteilung des Resektats wird das histologische Ansprechen auf die Chemotherapie beurteilt. Die Heilungschance liegt für Patienten mit gutem Ansprechen bei über 70% und für Patienten mit ungünstigem Ansprechen nur bei etwa 50% [21, 22]. Auf die Operation folgt eine adjuvante Chemotherapie über weitere drei Monate nach dem MAP-Schema. Gegenstand aktueller Forschung ist die Zugabe verschiedener neuer Wirkstoffe und die Optimierung etablierter Therapieschemata. Zu den aktuell untersuchten Wirkstoffen und Wirkstoffgruppen zählen Zoledronsäure, Mifamurtid, Anti-IGF-Antikörper, VEGFR-Inhibitoren, Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Lenvatinib (NCT02432274), 

der TRK-Inhibitor Larotrectinib (NCT03213704), PD-(L)1-Inhibitoren wie Atezolizumab und Pembrolizumab, MEK-Inhibitoren wie Cobimetinib oder der ALK-Inhibitor Ceritinib. Für einige dieser Wirkstoffgruppen ist zunächst eine molekulargenetische Untersuchung der entsprechenden Signalwege erforderlich, die z. B. im Rahmen der INFORM-Studie erfolgt [23].

Ewing-Sarkom

In Kooperation mit internationalen Studiengruppen aus elf weiteren europäischen Ländern, Australien und Neuseeland können Patienten in Deutschland derzeit 

nach dem EWING-2008-Protokoll (NCT00987636) therapiert werden. Das Protokoll sieht für alle Patienten eine Induktionschemotherapie mit sechs Zyklen nach dem VIDE-Schema, bestehend aus Vincristin (V), Ifosfamid (I), Doxorubicin (D) und Etoposid (E), vor [24]. Die Wahl der Konsolidierungstherapie richtet sich unter anderem nach dem histologischen Ansprechen auf die Induktionstherapie und nach Ausdehnung sowie Größe des Tumors und besteht aus einer Kombination der Wirkstoffe Vincristin, Actinomycin D und Ifosfamid oder Cyclophosphamid. Patienten mit einem lokalisierten Tumor und schlechtem histologischem Ansprechen und/oder einem initial hohen Tumorvolumen können von einer Hochdosis-Chemotherapie mit Busulfan und Melphalan (Bu-Mel), in Kombination mit autologer Stammzell-Reinfusion, profitieren [13]. Patienten mit isolierten Lungenmetastasen zeigen häufig eine bessere Prognose als Patienten mit disseminierten Metastasen und können darüber hinaus von einer Bestrahlung der gesamten Lunge deutlich profitieren [25]. Bei Patienten mit primär disseminiertem Erkrankungsstadium wird randomisiert untersucht, ob der Einsatz einer Hochdosis-Chemotherapie mit Treosulfan und Melphalan (Treo-Mel), gefolgt von einer autologen Stammzell-Reinfusion, das ereignisfreie Überleben im Vergleich zu alleiniger adjuvanter Chemotherapie verlängert. Im Falle eines Ewing-Sarkom-Rezidivs sind die Heilungschancen sehr ungünstig. Rezidive treten bei ca. 30–40% aller Patienten auf. Bei einem Großteil handelt es sich um Frührezidive innerhalb der ersten 24 Monate nach Therapieende. Die Prognose dieser Patienten ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 13% sehr schlecht [26]. Die Erprobung verschiedener Substanzen wie des LSD-1-Inhibitors SP-2577 (NCT03600649), INCB059872 (NCT03514407), von PARP-Inhibitoren (NCT02044120) oder neuen Chemotherapeutika wie Eribulin (NCT03441360) ist Gegenstand aktueller Forschung. Für jeden Patienten sollte individuell geprüft werden, ob er sich für den Einschluss in eine Studie qualifiziert.

Rhabdomyosarkom

Die Therapie des RMS erfolgt risikoadaptiert. Als Faktoren werden die Ausdehnung und Lokalisation des Tumors, die Histologie und das Ausmaß der chirurgischen Resektion herangezogen. Studien zeigen jedoch, dass auch anhand der molekulargenetischen Informationen Einschätzungen bezüglich der Prognose getroffen werden können [13]. In Deutschland werden Patienten nach den Protokollen der CWS-Guidance behandelt [27]. Bei Patienten der Niedrigrisiko-Gruppe wird der Tumor meist komplett reseziert sowie eine Chemotherapie mit Vincristin und Actinomycin D gegeben, Patienten der Standardrisiko-Gruppe erhalten als weiteres Chemotherapeutikum aktuell meist Ifosfamid und zusätzlich häufig eine Strahlentherapie. Bei Patienten der Hochrisiko-Gruppe, bei metastasierten Rhabdomyosarkomen oder Rezidiven kommen darüber hinaus die Chemotherapeutika Adriamycin (Doxorubicin), Etoposid, Carboplatin und Epirubicin zum Einsatz. Aktuelle Studien werden vor allem durch die europäische SIOP-Gruppe, die deutsche CWS-Gruppe, die italienische Gruppe ICG oder die amerikanische Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group (IRSG) initiiert, wobei sich die europäischen Studiengruppen zur EpSSG (European paediatric Soft tissue sarcoma Study Group) zusammengeschlossen haben. Für verschiedene Tumorentitäten, unter anderem Rhabdomyosarkome, wird der Stellenwert verschiedener Chemotherapeutika (NCT00876031), der Hochdosistherapie mit haploidenter Stammzelltransplantation (NCT01625351) oder neuer strahlentherapeutischer Ansätze unter Anwendung der Protonentherapie untersucht. Aktuell erfolgt in Deutschland die Rekrutierung in drei Studien, die Kinder einschließen, unter anderem zur Untersuchung der Bedeutung von Afatinib (NCT02372006) und Eribulin (NCT03245450). Darüber hinaus beteiligt sich die deutsche CWS-Gruppe auch an der bereits beschriebenen INFORM-Studie [23].

Lokaltherapie

Die multimodalen Therapiekonzepte sehen neben der systemischen Therapie eine Lokaltherapie in Form einer möglichst vollständigen Resektion des Tumors vor, welche gegebenenfalls durch eine prä- oder postoperative Strahlentherapie ergänzt wird. Für jeden Patienten erfolgt eine individualisierte Planung der Lokaltherapie im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz. Dabei zeigte sich in Studien die alleinige Radiotherapie unterlegen gegenüber einer chirurgischen oder kombinierten Lokaltherapie [28]. In einem adjuvanten oder neoadjuvanten Setting kann neben der klassischen Strahlentherapie auch der Einsatz der Protonentherapie diskutiert werden. 

Ziel der chirurgischen Lokaltherapie ist unter kurativer Zielsetzung die vollständige Tumorentfernung. Der Tumor wird in seiner gesamten Ausdehnung mit einer vollumfassenden Manschette aus gesundem Gewebe entfernt. Dies gilt sowohl für Knochen als auch Weichteiltumoren. Die histologische R0-Resektion ist Grundvoraussetzung für das Erreichen einer langfristigen lokalen Tumorkontrolle. Die Wahl des Resektionsrandes ist von verschiedenen Parametern abhängig. Allen voran ist eine große Erfahrung des Operateurs essenziell, um die richtige Balance zwischen ausreichender Tumorentfernung und Funktionserhalt zu erreichen. Grundsätzlich kann der Resektionsrand nicht allein in Zentimeterangaben definiert werden, sondern muss individuell anhand des jeweiligen Tumorbefundes, seiner Lokalisation, seiner initialen Ausdehnung bei Diagnosestellung (prä-chemotherapeutisches MRT), seines Therapieansprechens bei neoadjuvanter Vorbehandlung und des Gradings definiert werden. Die verschiedenen Gewebsschichten weisen sehr unterschiedliche Qualitäten hinsichtlich der Tumorinfiltration/Penetration auf [29]. So kann ein Sicherheitsabstand von wenigen Millimetern Faszie ausreichen, wohingegen ein Abstand von wenigen Millimetern Muskel inadäquat sein kann. In unserer eigenen Klinik gilt, dass ein knöcherner Sicherheitsabstand von 2,5 cm zur maximalen Tumor­ausdehnung (MRT: T1 nativ ohne Kontrastmittel und T2 STIR) nicht unterschritten werden soll. Bei Tumoren niedrigen Mali­gnitätsgrades, wie zum Beispiel beim parossalen Low-grade-Osteosarkom, kann im Einzelfall ein geringerer Sicherheitsabstand gewählt werden, wodurch sich z. T. eine mehr funktionsorientierte Rekonstruktion durchführen lässt (z. B. Halbschalen-Resektion des befallenen Knochens). Die Qualität der Resektion beeinflusst das Lokalrezidiv-Risiko und hierdurch ebenfalls die Gesamtprognose. Intraläsionale Tumorresektionen sind ausschließlich in palliativer Zielsetzung zu akzeptieren.

Zur Rekonstruktion der im Rahmen der Tumorresektion entstandenen Knochendefekte stehen unterschiedliche Verfahren zur Verfügung, die je nach Defektgröße, Lokalisation, Tumorausdehnung, Patientenalter, Prognose und Funktionsanspruch angewendet werden. Amputationen als Primäreingriff sind selten. 

Biologische Rekonstruktionen werden bei interkalaren Knochendefekten bevorzugt. Hierzu zählt vor allem das autologe Fibula-Transplantat (Abb. 1). Das biologische Anpassungspotential des Autografts an die neuen mechanischen Belastungen ist hier der entscheidende Vorteil gegenüber anderen Verfahren. Beachtet werden muss hierbei jedoch die längerfristige Teilbelas­tungs-Phase, in der das Transplantat stabil einwachsen muss. Bei jungen Patienten sind sehr gute langfristige Ergebnisse sowohl an der oberen als auch an der unteren Extremität zu beobachten [30]. Zunehmend findet die bekannte Technik der Explantation, extrakorporalen Aufbereitung (Entfernung sämtlichen Tumor-/Weichteilgewebes), anschließenden Bestrahlung sowie der finalen Replantation des Explantats wieder Beachtung. Vorteil dieses Verfahrens ist die exakte Passgenauigkeit des Autografts. Probleme ergeben sich jedoch in der Beurteilung des Therapieansprechens und des Resektionsrandes als auch durch die Problematik der langfristigen Stabilität des mit bis zu 100 Gy bestrahlten Knochens. Studien mit geringen Patientenzahlen deuten auf gute kurz- bis mittelfristige Ergebnisse hin [31]. Alleinige Allograft-Rekonstruktionen weisen sehr hohe Raten an Komplikationen (Pseudar­throse, Infektion, Insuffizienz-Fraktur) auf, sodass hierauf weitgehend verzichtet wird.

Sobald die Notwendigkeit besteht, eines der großen Gelenke der Extremitäten zu ersetzen, stoßen diese biologischen Verfahren jedoch an ihre Grenzen. Eine Ausnahme ist die Rekonstruktion des proximalen Humerus. Bei Kindern (ca. 4–8 Jahre) kann die Verwendung eines Fibula-Transplantats mit der proximalen Wachstumsfuge eine gute Option darstellen, um den Verlust der humeralen Wachstumsfuge auszugleichen. Besteht die Notwendigkeit einer postoperativen additiven lokalen Strahlentherapie, ist die Verwendung eines biologischen Rekonstruktionsverfahrens gut abzuwägen, da die Strahlentherapie hier die Einheilung des Transplantates und das Überleben der Rekonstruktion signifikant verschlechtert. Von Ausnahmen abgesehen haben sich jedoch auch bei der proximalen Humerus-Rekonstruktion die Verwendung von modularen Tumorprothesen als das am häufigsten angewendete Verfahren durchgesetzt. Bei Erhalt des N. axillaris und somit der M. deltoideus-Funktion kann durch Verwendung spezieller Implantat-Designs (inverse Schulterprothesen) eine gute aktive Beweglichkeit im Schultergelenk erreicht werden [32]. 

An der unteren Extremität sind modulare Tumor-Endoprothesen ebenfalls der Standard. Ihre Verwendung ermöglicht eine stabile langfristige Gelenkrekonstruktion (Knie und Hüftgelenk). Die Komplikationsraten sind aufgrund der höheren Belastung an der unteren Extremität im Vergleich zur oberen Extremität deutlich höher, in der Summe werden jedoch gute Ergebnisse hinsichtlich der Funktion, des Implantat-Überlebens und des Extremitäten-Überlebens erreicht. Abhängig vom Patientenalter, der Tumorausdehnung und dem zur Verfügung stehenden Weichteilmantel kann auf Individual-Implantate zurückgegriffen werden (Abb. 2). Hierbei ist der mehrwöchige Planungs- und Fertigungsprozess bei der Festlegung des Operationszeitpunkts im Therapiekonzept zu beachten. Dasselbe gilt für die Verwendung von sogenannten Wachstumsprothesen. Diese speziellen Implantate besitzen die Möglichkeit, die Extremität nach Verlust einer Wachstumsfuge zu verlängern und somit potentielle Längenunterschiede auszugleichen. 

Primäre Amputationen sind Ausnahmen, jedoch ergeben sich regelmäßig Indikationen, bei denen diese als erste Therapieoption offen diskutiert werden müssen. Tumorprogress unter neoadjuvanter Chemotherapie, die Ummauerung der Gefäß-/Nervenstraße, eine pathologische Fraktur mit ausgeprägtem, durch Tumorzellen kontaminiertem Hämatom sind hier die häufigsten Gründe. Auch bei sehr jungen Patienten (< 5 Jahren) ist die Amputation und hier im Speziellen eine Sonderform, die Umdrehplastik, primär zu erwägen. Durch die sehr kleine Anatomie ist hier eine langfristig gut funktionierende Defekt-Rekonstruktion kaum zu erreichen, sodass unter Berücksichtigung der zu erwartenden Komplikationen und Folgeoperationen die Amputation meist die bessere Alternative darstellt. Auch an Lokalisationen wie der distalen Tibia sind Rekon­struktionen erfahrungsgemäß mit einem hohen Komplikations- und sekundären Amputationsrisiko (> 35%) behaftet [33]. Die moderne Exoprothesen-Versorgung ermöglicht selbst bei Oberschenkel-Amputierten eine sehr gute Funktion und Ausdauerbelastungsfähigkeit. Generell gilt, dass eine Prothese umso besser angepasst werden kann und die Funktion umso besser ist, je länger der Stumpf ist und je mehr Gelenke erhalten werden können. Die zu erwartende Lebensqualität nach Amputation liegt auf vergleichbarem Niveau wie bei einem Extremitäten-Erhalt [34].

Die operative Versorgung von Becken- und Wirbelköper-Tumoren unterliegt grundsätzlich denselben Vorgaben wie die Tumorbehandlung an der Extremität. Aufgrund der z. T. sehr großen Knochen- und Weichteildefekte ist eine Rekonstruktion hier jedoch erheblich schwieriger. Weiterhin zeigt sich durch die sehr großen operativen Zugangswege eine hohe Wundheilungs- und Infektionsrate. Die Indikation zur Rekonstruktion des Hüftgelenkes durch Beckenteilersatzimplantate ist daher kritisch zu stellen. Nur wenn ein ausreichender Weichteil-Mantel (vollständige Deckung der Rekonstruktion) und ein gutes knöchernes Implantat-Lager zur Verfügung stehen, sollte eine solche Operation in Erwägung gezogen werden. Individual-Implantaten ist hierbei der Vorzug zu geben, da sie eine exakte Positionierung unter Berücksichtigung der Resektionsränder erlauben. Bei allen anderen Patienten und insbesondere bei Kindern und Jugendlichen ist einer Rekonstruktion mit möglichst wenig Fremdkörperanteil der Vorzug zu geben. Die sogenannte Hüftverschiebe-Plastik ermöglicht durch die stabile Aufhängung des Beines am verbliebenen Beckenknochen oder Sakrum eine Vollbelastung des Beines. Die durch die Kranialisierung des Beines entstehende Beinlängen-Differenz kann nach Therapieabschluss durch eine beinverlängernde Operation (z. B. durch einen nichtinvasiven Wachstumsmarknagel) ausgeglichen werden. Besonders kritisch muss die jeweilige Rekonstruktion bei strahlensensiblen Tumoren wie dem Ewing-Sarkom abgewogen werden, da hier zumeist eine prä- oder postoperative lokale Strahlentherapie angestrebt wird. Unsere eigene Erfahrung zeigt, dass durch eine sorgfältige Operationsplanung und Durchführung auch bei Beckentumoren eine den Extremitäten-Tumoren analoge, gute Quote an adäquaten Resektionsgrenzen erreicht werden kann, wodurch sich eine sehr gute lokale Kontrollrate ergibt [35]. Bei primär multifokaler Tumormanifestation oder bei Tumoren, bei denen keine vollständige Tumorresektion möglich ist, sollte primär die definitive Strahlentherapie als bevorzugtes lokaltherapeutisches Verfahren gewählt werden (Abb. 3).

Bei malignen Knochentumoren der Wirbelkörper ist das Vorgehen von der zugrunde liegenden Entität abhängig. Die direkte Lagebeziehung zum Myelon und entsprechend komplexe Anatomie erlaubt in vielen Fällen keine ausreichend weite Tumorresektion, ohne erhebliche Funktionseinbußen bis hin zur Querschnitts-Symptomatik in Kauf zu nehmen. Dieser Problematik kann beim Ewing-Sarkom insofern begegnet werden, als hier die lokale Strahlentherapie eine nahezu gleichwertige Therapieoption darstellt. Dies gilt insbesondere für die Mittellinie überschreitende Sakrum-Tumoren. Eine intraläsionale Tumorresektion bietet hier keinen Vorteil hinsichtlich der Prognose. Tumoren der Wirbelkörper, die mit einer En-bloc-Resektion entfernt werden können, sollten möglichst chirurgisch angegangen werden, wobei auch hier die Abwägung zwischen der zu erwartenden Mortalität und dem Pro­gnose-Benefit erfolgen muss. Bei anderen Entitäten wie dem Osteosarkom ist aufgrund der fehlenden Strahlentherapie-Option bei kurativer Therapie der chirurgischen Resektion eine wesentlich größere Bedeutung zuzuschreiben. Hier werden, wenn notwendig, auch größere Funktionsausfälle akzeptiert, wenn dadurch eine kurativer Therapieansatz ermöglicht wird.

Osteosarcomas, Ewing sarcomas and rhabdomyosarcomas of chil­dren, adolescents and young adults

Summary

Osteosarcoma, Ewing sarcoma and rhabdomyosarcoma are mesenchymal malignancies that occur predominantly during childhood, adolescence and young adulthood. Osteosarcoma and Ewing sarcoma represent the most common bone and bone-associated tumours of this age group. The most commonly found soft tissue sarcoma in children and young adults is rhabdo­myosarcoma. Treatment follows multimodal therapeutic concepts consisting of chem­otherapy, resection and radiotherapy. The initial diagnostic work-up includes an extensive medical history as well as a physical examination and laboratory diagnostic test­ing to evaluate the eligibility for systemic treatment. An MRI of the primary region, as well as the most commonly occurring metastatic regions is necessary to allow for proper staging. Individual therapeutic man­agement should always be discussed within multidisciplinary tumour conferences that include experienced radiologists, paediatric and medical oncologists, surgeons and pathologists at specialized centres.

Keywords: Osteosarcoma, Ewing sarcoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma surgery

Autoren
Katja Kauertz (Ärztin)
Univ.-Prof. Dr. med. Uta Dirksen (Korrespondierende Autorin)
Kinderklinik III Westdeutsches Tumorzentrum DKTK, Standort Essen
Universitätsklinikum Essen Hufelandstraße 55, 45147 Essen
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